Вражаючі результати дослідження DAPA-CKD: дапагліфлозин знижує ризик серйозних несприятливих подій із боку нирок і серцево-судинної системи в пацієнтів із хронічною хворобою нирок незалежно від глікемічного статусу

Стаття у форматі PDF

Автор: Л.К. Соколова, доктор медичних наук, керівник відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ)

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2) – інноваційний клас препаратів для лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу, які зменшують реабсорбцію глюкози в проксимальних звивистих канальцях і відповідно посилюють її екскрецію із сечею, завдяки чому відбувається зниження глікемії (рівня глюкози крові).

Дані, отримані в ході попередніх досліджень за участі пацієнтів із ЦД [1, 2], а також осіб із нефропатією при ЦД 2 типу [3], дали змогу припустити, що іНЗКТГ-2 можуть мати ренопротекторну дію, яка є незалежною від показників глікемії [4, 5].
У дослідження DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease) були включені як пацієнти з хронічною хворобою нирок (ХХН) і ЦД 2 типу, так і пацієнти з ХХН без діабету. Раніше вже було встановлено, що дапагліфлозин достовірно впливав на кінцеві точки, а саме знижував ризик розвитку нефропатії та ниркової недостатності в пацієнтів із ЦД 2 типу [3], а також ризик смерті внаслідок як серцево-судинних, так і будь-яких інших причин у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду [6]. Проте великий масив інформації, отриманий у ході масштабних досліджень, продовжує докладно аналізуватися дослідниками, й нещодавно медичний світ побачив нові результати заздалегідь спланованого аналізу дослідження DAPA-CKD [7]. Мета виконання цього дослідження полягала у визначенні того, чи впливають вихідна наявність або відсутність ЦД 2 типу та конкретна етіологія ХХН на клінічні ефекти, котрі чинить дапагліфлозин на вищевказані кінцеві точки. Пропонуємо до уваги читачів його реферативний огляд.

Коротко про дослідження DAPA-CKD

DAPA-CKD – багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження, що було проведено на базі 386 дослідних цент­рів у 21 країні світу в період із 2 лютого 2017 р.
по 12 червня 2020 р. У ході цього дослідження 4304 пацієнти з ХХН зі співвідношенням альбуміну та креатиніну (САК) у сечі 200-5000 мг/г і розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) 25-75 мл/хв/1,73 м² були рандомізовані (1:1) для прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу (n=2152) або плацебо (n=2152) як доповнення до стандартного лікування. Усі учасники мали отримувати стабільну дозу інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) протягом щонайменше 4 тижнів до включення в дослідження (за винятком випадків наявності протипоказань для лікування препаратами цих класів). Медіана тривалості періоду подальшого спостереження за пацієнтами становила 2,4 року (міжквартильний діапазон (МКД) 2,0-2,7). Середній вік учасників дослідження – 62 роки (стандартне відхилення (СВ) 12,1), 1425 (33%) із них – жінки, середнє значення рШКФ дорівнювало 43 мл/хв/1,73 м² (СВ 12,4), а медіана САК у сечі – 949 мг/г (МКД 477-1885).

ЦД 2 типу мали 2906 (68%) учасників дослідження DAPA-CKD, а 1398 (32%) – були без діабету в анамнезі. Порівняно з учасниками з ЦД 2 типу, учасники без діабету були молодші за віком, мали меншу масу тіла, нижчі рШКФ і САК у сечі. Як і очікувалося, в учасників без діабету рідше виявляли в анамнезі серцево-судинні захворювання. Частка пацієнтів із ХХН 4 стадії була аналогічною серед пацієнтів із ЦД 2 типу (13,8%) та без нього (16,0%). Загалом вихідні характеристики були добре збалансовані між групами дапагліфлозину та плацебо незалежно від глікемічного статусу пацієнтів (табл.). Найпоширенішою причиною ХХН в учасників дослідження була діабетична нефропатія (2510; 58%); за нею за поширеністю слідували гломерулонефрит (695; 16%), ішемічна чи гіпертензивна хвороба нирок (687; 16%) і ХХН унаслідок інших або невизначених причин (412; 10%).

Що оцінювали?

Первинну комбіновану кінцеву точку в дослідженні DAPA-CKD розглядали як стійке зниження рШКФ щонайменше на 50%, настання термінальної стадії ХХН (підтримувальний діа­ліз протягом більш ніж 28 днів, трансплантація нир­ки або рШКФ <15 мл/хв/1,73 м², підтверджена при повторному вимірюванні щонайменше через 28 днів) або смерть унаслідок ниркових чи серцево-судинних причин. Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності виступали:
1) специфічна ниркова комбінована кінцева точка (така сама, як і первинна кінцева точка, проте за винятком серцево-судинної смерті); 2) комбінована точка, що включала серцево-судинну смерть або госпіталізацію з приводу СН; 3) смерть від усіх причин.

! У цьому заздалегідь спланованому підгруповому аналізі було розглянуто результати оцінки досягнення первинної комбінованої кінцевої точки та вторинних кінцевих точок залежно від наявності або відсутності ЦД 2 типу в учасників дослідження DAPA-CKD, а також від конк­ретної етіології ХХН.

? Що було встановлено?

Під час періоду подальшого спостереження в учасників із ЦД 2 типу частота подій, які входили до складу первинної комбінованої кінцевої точки, виявилася нижчою в групі дапагліфлозину (5,2 події на 100 пацієнто-років), аніж у групі плацебо (8,0 події на 100 пацієнто-років); показник відношення ризику (ВР) становив 0,64 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,52-0,79). Серед учасників без діабету в анамнезі частота подій, включених до складу первинної кінцевої точки, також була нижчою в групі дапагліфлозину (3,4 події на 100 пацієнто-років), аніж у групі плацебо (6,3 події на 100 пацієнто-років); ВР дорівнювало 0,50 (0,35-0,72). Не було виявлено значущої взаємодії між ефектом препарату та наявністю/відсутністю ЦД (p для взаємодії = 0,24). Слід зазначити, що криві Каплана-Мейєра, котрі демонструють кумулятивну частоту несприятливих подій (%) в учасників із ЦД 2 типу та без нього, починали розходитися вже в ранні строки від початку дослідження (приблизно через 4-8 місяців) і продовжували розходитися протягом усього подальшого періоду спостереження (рис. 1).

! Дослідники підрахували: для того, щоб запобігти розвитку 1-ї несприятливої події в рамках первинної кінцевої точки, потрібно пролікувати дапагліфлозином 19 пацієнтів із ХХН – показник NNT, number needed to treat (за медіани тривалості періоду подальшого спостереження 2,4 року).

Точкові оцінки, виконані окремо для кожного компонента комбінованої кінцевої точки, свідчили про очевидну користь лікування дапагліфлозином як в учасників із ЦД 2 типу, так і в пацієнтів без нього. Оцінки взаємодії продемонстрували відсутність впливу глікемічного статусу на компоненти первинної комбінованої кінцевої точки (рис. 2).

Для попередньо визначеної комбінованої кінцевої точки, яка включала потребу в хронічному діалізі, трансплантацію нирки або смерть унаслідок ниркових причин, показники ВР становили 0,70 (95% ДІ 0,48-1,00) в учасників із ЦД 2 типу та 0,59 (0,34-1,02) – без ЦД (p для взаємодії = 0,63). Вплив дапагліфлозину на вторинну ниркову комбіновану кінцеву точку (стійке зниження рШКФ на ≥50%, термінальна стадія ХХН або смерть унаслідок ниркових причин) був однаковим в учасників із ЦД 2 типу та без нього (рис. 3).

Пацієнти з ХХН і ЦД 2 типу мали вищі показники частоти подій у рамках комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть або госпіталізацію з приводу СН, аніж учасники без діабету. Проте дапагліфлозин мав достовірні переваги щодо впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинної смерті або СН у пацієнтів із ХХН, результат був показаний незалежно від глікемічного статусу.

! Нарешті, на тлі прийому дапагліфлозину відзначалося зниження смертності від усіх причин як в учасників із ЦД 2 типу, так і без нього. При цьому було засвідчено відсутність впливу глікемічного статусу на ефект препарату.

Під час аналізу результатів залежно від етіології ХХН виявилося, що ефект дапагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку був однаковим в учасників із діабетичною нефропатією, гломерулонефритами, ішемічною або гіпертензивною хворобою нирок і ХХН іншого або невідомого генезу (рис. 4).

Аналогічним чином основна причина ХХН не змінювала позитивного впливу дапагліфлозину на вторинні кінцеві точки, включаючи смертність від усіх причин (рис. 4).

Практичні висновки

Завдяки включенню до дослідження DAPA-CKD пацієнтів із ЦД 2 типу та без нього вдалося ретельно оцінити ефекти дапагліфлозину при ХХН різної етіології (включаючи хронічний гломерулонефрит, ішемічну або гіпертензивну хворобу нирок, нефропатію, а також інші або невідомі причини розвитку ХХН). Результати цього аналізу показують, що дапагліфлозин знижував ризик настання несприятливих подій із боку нирок і серцево-судинної системи як у пацієнтів із діа­бетичною нефропатією, так і в осіб із ХХН без діабету в анамнезі. Не викликає сумнівів, що дослідження DAPA-CKD матиме важливе наукове та клінічне значення, а також сприятиме потенційно широкому застосуванню дапагліфлозину в клінічній практиці. Насамперед ті клініцисти, котрі розглядають призначення дапагліфлозину з метою нефро- або кардіопротекції в пацієнтів із ХХН, які мають схожі клінічні характеристики з такими в учасників дослідження DAPA-CKD, зможуть упевнено робити це незалежно від наявності ЦД 2 типу й очікувати ефективного захисту навіть у тих хворих, які не мають діабету.

Дапагліфлозин добре переносився досліджуваною популяцією, що підтверджує його раніше встановлений сприятливий профіль безпеки.

Частка учасників у групах дапагліфлозину та плацебо, в яких було зафіксовано серйозні небажані явища (НЯ) або випадки припинення прийому призначеного досліджува­ного препарату через НЯ, істотно не відрізнялася залежно від глікемічного статусу. Загалом було зареєстровано дуже мало серйозних НЯ у вигляді інфекцій сечовивідних шляхів  або генітальних інфекцій; при цьому в пацієнтів без діабету частота сечовивідних інфекцій не відрізнялася від такої в групі порівняння, в групі пацієнтів без діабету не було зафіксовано жодних випадків серйозних генітальних інфекцій. Також важливо зазначити, що в учасників без ЦД 2 типу, які отримували дапагліфлозин, не було зафіксовано випадків гіпоглікемії. З огляду на профіль безпеки в пацієнтів із ХХН і ЦД 2 типу були відсутні випадки пієлонефриту в групі дапа­гліфлозину. Результати оцінки безпеки загалом були аналогічними в різних підгрупах пацієнтів, виділених залежно від основної причини розвитку ХХН.

! Отже, результати цього попередньо спланованого аналізу дослідження DAPA-CKD демонструють, що включення дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу до схеми стандартного лікування іАПФ або БРА зменшує ризик одразу декількох значущих клінічних наслідків у пацієнтів із ХХН, причому ці переваги є очевидними незалежно від наявності в них ЦД та від основної причини розвитку хвороби нирок. Це означає, що призначення пацієнтам із ХХН (незалежно від того, чи мають вони ЦД!) іНЗКТГ-2 дапагліфлозину дасть змогу знизити:

  •       ризик серйозних несприятливих подій із боку нирок;
  •       ризик серйозних серцево-судинних подій;
  •       смертність від усіх причин.

Література

  1. Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M., et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 323-334.
  2. Cherney D.Z.I., Perkins B.A., Soleymanlou N., et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014; 129: 587-597.
  3. Wiviott S.D., Itamar Raz, Marc P. Bonaca et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Am. Heart J. 2018; 200: 83–89.
  4. Heerspink H.J.L., Perkins B.A., Fitchett D.H., et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016; 134: 752-772.
  5. van Bommel E.J.M., Muskiet M.H.A., van Baar M.J.B., et al. The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than preglomerular vasoconstriction in metformin-treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int. 2020; 97: 202-212.
  6. McMurray J.J.V., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2019 Nov 21; 381 (21): 1995-2008.
  7. Wheeler D.C., Stefánsson B.V., Jongs N., Chertow G.M., Greene T., Hou F.F., McMurray J.J.V., Correa-Rotter R., Rossing P., Toto R.D., Sjöström C.D., Langkilde A.M., Heerspink H.J.L.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan; 9 (1): 22-31.

 

Категорії

Рубрики