Вплив фіто- й ендоканабіноїдів на захворювання центральної нервової системи: огляд
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Тетяна Можина
Cannabis sativa L., одна з найдавніших рослин у світі, використовується в текстильній промисловості та медицині протягом тисячоліть [1]. Канабіноїди являють собою клас сполук, які містяться в C. sativa L., центральній нервовій системі (ЦНС) та імунній системі тварин і характеризуються різноманітною фармакологічною активністю [3]. Канабіноїди мають терпенофенольний скелет молекул; за джерелами походження їх класифікують на ендоканабіноїди, синтетичні канабіноїди та фітоканабіноїди.
Фітоканабіноїди виділяють із C. sativa L.; вони є основними активними інгредієнтами C. sativa L. і діють, імітуючи здатність ендоканабіноїдів активувати специфічні рецептори в організмі людини [4]. Основними фітоканабіноїдами вважають ∆9-тетрагідроканабінол (∆9-ТГК) та канабідіол (КБД). Окрім C. sativa L., кілька канабіноїдних аналогів виявлено в підвидах ехінацеї (Echinacea), безсмертника (Helichrysum umbraculigerum) і радулових мохів (Radula) [5].
Ендоканабіноїди відіграють імунорегуляторну роль в імунній системі та модулюють збудливість ЦНС. Анандамід, або N-арахідоноїлетаноламід (AEA), та 2-арахідоноїлгліцерин (2-AГ) відносять до основних ендоканабіноїдів [6]. На сьогодні виділено й ідентифіковано сотні канабіноїдів. Канабіноїдні рецептори (КР) належать до класу рецепторів, зв’язаних із G-білком; виділяють КР 1-го (КР1) та 2-го (КР2) типів [7]. КР1 переважно представлені в нервовій системі й експресуються в тканинах головного мозку, які відіграють важливу роль у регуляції передачі нейромедіаторів. Шлях КР1 залучений за метаболічного синдрому та пов’язаних із ним захворювань, як-от атеросклероз, цукровий діабет 2 типу тощо [8].
КР2 переважно поширені в імунних клітинах/тканинах і мають імуномоделювальну роль. Канабіноїди можуть впливати на імунну систему через КР2, тоді як КР2 активні лише в деяких популяціях клітин [9]. Численні дослідження довели, що канабіноїдам притаманні різноманітні фармакологічні ефекти, як-от зменшення запалення, модуляція болю, лікування розладів сну, депресії, епілепсії й інших розладів ЦНС [10-13].
Нейрозапалення вважається критичним процесом у розвитку та функціонуванні ЦНС. Патологія ЦНС включає нейродегенеративні захворювання, депресію, розлади сну, епілепсію, інсульт, розсіяний склероз, біль [14]. Захворювання ЦНС асоційовані із запаленням, особливо нейрозапаленням. Тому профілактика нейрозапалення вважається одним із найефективніших способів лікування розладів ЦНС.
Цей огляд охоплює дослідження, опубліковані до 2022 року, та фокусується на відмінностях хімічної структури й фармакологічної активності природних канабіноїдів. У статті наведено всебічний огляд канабіноїдів різного походження та дані щодо їхньої фармакологічній активності при захворюваннях ЦНС.
Фармакологічна активність
Результати значної кількості досліджень свідчать, що канабіноїдам притаманна різноманітна фармакологічна активність. Це викликало інтерес наукової спільноти щодо вивчення різних аспектів їхніх терапевтичних ефектів. ЦНС величезна та складна. Протягом останніх декількох десятиліть з’явилися докази того, що виникнення низки захворювань ЦНС, включаючи нейродегенеративні захворювання, депресію, розлади сну, епілепсію, пов’язане з нейрозапаленням [14]. Ендоканабіноїдна система (ЕКС) широко представлена в ЦНС і бере участь у контролі багатьох нейрофізіологічних процесів, як-от біль, рухова функція, депресія та пізнання (рис. 1) [19].
l Нейродегенеративні захворювання
Нейрозапалення передбачає активацію мікроглії й астроцитів, що призводить до секреції прозапальних цитокінів, здатних активувати кілька запальних шляхів. Нейрозапалення вважають критичним процесом у розвитку захворювань ЦНС [14], тому його профілактика залишається одним з ефективних способів лікування цієї патології. Нейропротекторні властивості канабіноїдів вивчалися в багатьох дослідженнях. Доведено нейропротекторну активність канабіноїдів за різних нейродегенеративних захворювань, як-от хвороби Альцгеймера, Паркінсона та Гантінгтона [20]. Вважається, що завдяки цьому протекторному ефекту пригнічується вивільнення глутамату в синапсах, оскільки додавання позаклітинного глутамату може пошкодити нейрони [20]. ЕКС, що експресується в базальних стовбурових нервових клітинах, є ефективною мішенню для лікування рухової дисфункції через її здатність регулювати вивільнення нейромедіаторів і рухову активність [21, 22]. У міру прогресування хвороб Альцеймера та Паркінсона ЕКС перезбуджується, що може зумовлювати пригнічення рухової активності та втрату пам’яті (рис. 2) [23].
l Біль
За тривалістю біль поділяють на гострий і хронічний. З огляду на причину, що зумовлює біль, розрізняють ноцицептивний, запальний, невропатичний та онкологічний біль. Порівняно з ноцицептивним короткотривалий гострий біль легше піддається лікуванню. Запальний і невропатичний болі здатні трансформуватися в тривалий хронічний біль, який важко піддається лікуванню [39]. Протягом століть препарати канабісу використовували як анальгетики. Дослідження продемонстрували, що знеболювальні компоненти канабісу представлені переважно двома активними канабіноїдами – D9-ТГК та КБД. За останні два десятиліття для полегшення болю розроблено багато препаратів, що впливають на ЕКС. Наразі існують три препарати, які здатні активувати КР; вони відомі під комерційними назвами Cesamet® (набілон), Marinol® (D9-ТГК + дронабінол), Sativex® (D9-TГК + КБД) та можуть використовуватися для знеболення в онкології, при невропатичних станах і спастичності, пов’язаній із розсіяним склерозом [39]. Однак фітоканабіноїди мають деякі побічні ефекти, що треба враховувати перед застосуванням. Особливе занепокоєння викликає те, що пацієнти з психічними захворюваннями в анамнезі мають утримуватися від прийому фітоканабіноїдів, як-от Sativex® (D9-ТГК + КБД) [40], які здатні спровокувати виникнення транзиторного епізоду психозу або його рецидиву [41]. ЕКС значною мірою задіяна в регуляції болю та запалення. Ендоканабіноїди виробляються за потреби й переважно чинять короткочасні антиноцицептивні ефекти завдяки зв’язуванню з КР1 у ноцицептивних нейронах [39]. Інгібувальний ефект MAГЛ на гострий біль, як видається, є переважно КР1-опосередкованим, тоді як КР2-опосередкована відповідь виявлена в моделях запального та невропатичного болю [42]. Поточні дані вказують на те, що аналгетична дія канабісу може полегшувати хронічний біль, особливо нейропатичний, але потрібні подальші механістичні дослідження.
l Епілепсія
Епілепсія являє собою хронічне неврологічне захворювання, що характеризується рецидивними та спонтанними судомами. Канабіс має довгу історію протиепілептичного використання. Протягом останніх років учені вивчали протиепілептичні властивості канабіноїдних сполук і виявили, що в тваринних моделях фітоканабіноїди (D9-ТГК, КБД), ендоканабіноїди та синтетичні канабіноїди мають протиепілептичну дію [43]. Наразі канабіноїди, які використовуються для лікування епілепсії в мишачих моделях, включають ТГК (1-100 мг/кг 2 рази на тиждень) і КБД (5-400 мг/кг 2 рази на тиждень), переважно КБД [24]. D9-ТГК залежить від активації КР1 і КР2, а протиепілептичний механізм КБД все ще залишається незрозумілим. Деякі дослідження вважають, що КБД має низьку спорідненість до рецепторів КР1 і КР2, які здатні взаємодіяти з іншими мішенями в мозку, включаючи ванілоїдні рецептори каналів змінних рецепторних потенціалів (TRPV1), потенціалозалежні калієві та натрієві канали, GPR55 тощо [43]. За останні кілька років значно збільшилося використання КБД у лікуванні епілепсії. Дослідження довели, що лікування з високим співвідношенням КБД/ТГК здатне значно зменшити частоту судом [44]. Наукові дані свідчать, що КБД має значний вплив на зменшення кількості судом. КБД є агоністом TRP-каналів, особливо TRPV1-рецепторів, який відповідає за регуляцію Ca2+-каналів [43]. Однак наявних даних недостатньо для розуміння механізму протиепілептичної дії КБД. Потрібно більше даних, щоб пояснити протиепілептичний механізм дії канабіноїдів.
l Депресія
Депресія є одним із найпоширеніших нервово-психічних захворювань. Дослідження підтвердили, що ЕКС частково бере участь у контролюванні емоційної поведінки, емоцій завдяки функціональному зв’язку з моноаміновою системою в мозку [45]. Доведено, що ЕКС відіграє ключову роль у патогенезі депресії та регуляції ефектів антидепресантів. Рівень ендоканабіноїдів у сироватці крові в пацієнтів із великою депресією змінюється [46]. Деякі дослідження виявили, що пацієнти з депресією мають низькі рівні ендоканабіноїдів AEA та 2-AГ. Крім того, рівень 2-AГ нижчий в осіб із тривалішими депресивними епізодами, тоді як хворі на легку депресію мають вищі концентрації [47]. Отже, перебіг депресії можна покращити шляхом підвищення вмісту ендоканабіноїду 2-AГ. Дослідження довели, що аеробні вправи здатні збільшувати концентрацію 2-AГ в організмі [47, 48]. Крім корегування EКС, також розглядається можливість використання фітоканабіноїдів із метою лікування депресії. Результати досліджень свідчать, що одночасне використання канабіхромену з іншими канабіноїдами, як-от КБД (0,2 нг/нл, внутрішньочерепні інфузії) та ТГК (0,2 нг/нл, внутрішньочерепні інфузії), сприяє поліпшенню безсоння й антидепресивної дії [49, 50]. Проте деякі випробування розкривають протилежний вплив канабісу на депресію. З одного боку, надмірне вживання канабісу пов’язане зі зростанням поширеності депресії. З іншого боку, D9-ТГК, основний активний інгредієнт канабісу, діє як агоніст КР1 і КР2 та здатен зменшити депресивну поведінку [46]. Підвищений уміст КР1 можна виявити в префронтальній дорсолатеральній корі в пацієнтів із депресією, але це не впливає на імунну відповідь КР1 у цій ділянці мозку. Проте зміни вмісту КР2 не зафіксовано в префронтальній дорсолатеральній корі [18]. Зростання експресії КР1 і відсутність КР1-індукованої активації білків Gi/o описано в дослідженнях, у яких лікували депресію [46]. Деякі дослідження стверджують, що КБД має антидепресивні й анксіолітичні властивості, які не пов’язані зі впливом КБД на КР1 і КР2 [51]; механізм антидепресивної активності КБД залишається незрозумілим.
l Розлади сну
Сон регулюється циркадним ритмом. Порушення циркадного ритму призводять до розладів сну. Розлад сну може бути первинним або спровокованим захворюваннями мозку, як-от розсіяний склероз, психічні захворювання тощо [14]. Близько 30-35% населення страждає від безсоння. У дослідженні на тваринах доведено взаємозв’язок між розладами сну та підвищенням умісту IЛ-6, активацією мікроглії, пошкодженням гіпокампа, що впливає на навчання та пам’ять [52]. Порушення сну асоціюються зі зростанням рівнів IЛ-1β, IЛ-6, ФНП-α та С-реактивного білка [53]. В іншому дослідженні встановлено, що розлади сну пов’язані з активацією NF-kB та підвищенням концентрації ФНП-α, IЛ-1β у гіпокампі [54]. Порушення сну збільшує активацію мікроглії та рівень Aβ, що спричиняє пошкодження головного мозку [53, 56]. Деякі дослідження довели, що циркадний ритм, розлади сну асоційовані зі зростанням умісту прозапальних цитокінів. Однак патофізіологічний механізм залишається незрозумілим.
D9-ТГК і КБД взаємодіють з ЕКС та іншими системами, які впливають на настрій і сон, тому вони дедалі частіше використовуються для регулювання розладів сну. Попередні дослідження показали, що концентрація ендоканабіноїдів змінює циркадний ритм. У мозку мишей зафіксовано інгібування МАГЛ і підвищення рівня 2-AГ, що сприяло пробудженню [57]. Доклінічні дослідження довели, що АЕА сприяє засинанню. ТГК є частковим агоністом КР1-рецепторів, тому він сприяє засинанню, як і АЕА. КБД здатний інгібувати ГАЖК та підвищувати рівень АЕА, що може бути механізмом снодійного ефекту КБД [58]. Доказові дані свідчать, що Набіксімол® (ТГК і КБД) ефективно нівелює розлади сну, спричинені болем. Однак незрозуміло, чи пов’язане це поліпшення з покращенням самого сну чи зменшенням інтенсивності болю [59]. Канабіноїди дедалі частіше використовуються для лікування розладів сну, але механізм їхньої дії ще незрозумілий.
l Інсульт
Інсульт поділяють на два типи: ішемічний і геморагічний. Ексайтотоксичність і запалення вважаються ключовими чинниками ішемічного пошкодження нейронів. Вивільнення глутамату відбувається внаслідок ішемії мозку, яка зумовлює надмірну активацію NMDA-рецепторів і приплив Ca2+, що призводить до загибелі клітин, спричиненої ексайтотоксичністю [60]. Активізована мікроглія забезпечує очищення від мертвих клітин, що сприяє синтезу протизапальних і прозапальних факторів, активних форм кисню/азоту [61]. Активована мікроглія має два фенотипи – M1 і M2; M1-мікроглія характеризується прозапальними властивостями та здатна спричиняти загибель клітин нейронів, тоді як М2-мікроглія асоційована з відновленням пошкоджень мозку [30]. Мікроглія здатна синтезувати 2-АГ й АЕА, які можуть бути джерелом ендоканабіноїдів в умовах запалення. Розуміння того, висхідну чи низхідну регуляцію має M1/2-мікроглія, вивчення механізму трансформації мікроглії M1-M2 та контроль цієї трансформації вважають важливими напрямами в лікуванні ішемічного інсульту.
Висновки
Переважним природним компонентом препаратів, отриманих із канабісу, є D9-ТГК, за яким слідують КБД та канабінол. AEA та 2-AГ є основними ендоканабіноїдами [67]. Хоча канабіноїди мають багато переваг для здоров’я, тривале споживання канабіноїдів піддає пацієнтів ризику психічних захворювань, у тому числі депресії. Вплив канабісу під час внутрішньоутробного розвитку може бути особливо шкідливим для мозку та ЦНС [68]. Доведено, що негативний вплив канабіноїдів передбачає залежність, уповільнення реакції, тривожність тощо, поява яких залежить від способу вживання та дозування [69]. Ліки, отримані з канабісу, широко використовують у світі. Легалізація та раціоналізація цих препаратів швидко змінюють ставлення до використання канабісу. Похідні канабісу активно розробляються для фармацевтичного використання, незважаючи на відсутність доказів безпеки й ефективності. Існують окремі свідоцтва позитивного впливу канабіноїдів на захворювання ЦНС, що спонукає до подальшого вивчення їхніх біологічних властивостей. Канабіноїди мають різноманітну хімічну структуру та фармакологічну активність, протягом останніх десятиліть вони використовуються в багатьох галузях сучасної медицини [70]. Незважаючи на те що використання C. sativa L. заборонено в багатьох країнах, не слід ігнорувати його позитивний вплив.
У цьому огляді основна увага приділена природним канабіноїдам, серед яких налічують 112 фіто-канабіноїдів (розподілених на вісім типів) і п’ять ендоканабіноїдів. Різноманітність хімічної структури канабіноїдів зумовлює різні фармакологічні ефекти. Активуючи КР1/КР2, канабіноїди проявляють різну фармакологічну активність. Іноді канабіноїди здатні впливати на інші мішені, як-от GPR55, TRPV1. Нині канабіноїди дають користь медичній і науковій спільнотам. Велика кількість наукової літератури демонструє терапевтичний потенціал канабіноїдів у разі патологічних станів. Ці сполуки можуть бути використані як потенційні засоби терапії патології ЦНС. ЕКС і мікроглія відіграють важливу роль у захворюваннях ЦНС. Мікроглія, як імунна тканина, бере участь у патологічних реакціях за різних захворювань ЦНС, але регуляторний механізм до кінця не з’ясований. Специфічні механізми функціонування ЕКС і мікроглії ще належить вивчити. На сьогодні роль і фармакологічний механізм дії інших канабіноїдів, окрім ТГК і КБД, у разі захворювань ЦНС залишаються невивченими. Вважається, що канабіноїди можуть бути ефективними й обґрунтовано використовуватися в майбутньому.
Література
Zhang S., et al. The impact of phyto- and endo-cannabinoids on central nervous system diseases: a review. J. Tradit. Complement Med. 2022; 13 (1): 30-38. doi: 10.1016/j.jtcme.2022.10.004.