Вітамін D і ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу в людей із предіабетом
Підготувала Олександра Демецька
Роль вітаміну D у людей, які мають ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, залишається остаточно не з’ясованою. Для розуміння того, чи знижує прийом вітаміну D ризик розвитку ЦД серед людей із предіабетом, було проаналізовано дослідження з великих баз даних (PubMed, Embase, ClinicalTrials.gov). Відповідні дослідження були спеціально розроблені та проведені для перевірки впливу перорального прийому вітаміну D порівняно з плацебо на вперше виниклий ЦД у дорослих із предіабетом.
Недоліки обсерваційних досліджень
Обсерваційні дослідження забезпечують сильну й послідовну підтримку зворотного зв’язку між рівнем 25-гідроксивітаміну D у крові та ризиком розвитку ЦД 2-го типу [1]. Однак питання про те, чи знижує вітамін D ризик нового діабету, тривалий час залишалося без відповіді.
У дослідженнях, які були спеціально розроблені для перевірки гіпотези про те, що вітамін D знижує швидкість прогресування ЦД у людей із предіабетом [2-4], ризик розвитку ЦД був стабільно нижчим у групі, яка отримувала вітамін D, ніж у групі плацебо (проте спостережувані відмінності не були статистично значущими).
Два метааналізи повідомили про статистично значуще відносне зниження ризику від 11 до 12% для нового ЦД в осіб, що приймали вітамін D [5, 6]. Водночас до них були включені дослідження відносно короткої тривалості для оцінки ризику ЦД (наприклад, ≤1 рік), які також мали високий ризик упередження (наприклад, відкриті дослідження), або випробування, котрі не були спеціально розроблені та проведені для первинної профілактики ЦД 2-го типу, що потенційно підриває валідність результатів. Натомість ці недоліки можуть бути усунуті за допомогою метааналізу, заснованого на даних окремих учасників (так званий IPD-метааналіз) [9-13].
Характеристика IPD-метааналізу
Було проведено систематичний огляд літератури й IPD-метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень профілактики ЦД за допомогою вітаміну D серед дорослих із предіабетом. Було оцінено, чи знижує вітамін D ризик новоутворення ЦД, чи відрізняється ефект у попередньо визначених підгрупах, чи сприяє вітамін D регресії до нормальної регуляції глюкози та чи має він несприятливі наслідки для цієї популяції.
Загалом до аналізу було включено три рандомізовані дослідження, в яких перевіряли холекальциферол 20 000 МО (500 мкг) щотижня (дослідження Tromsø); холекальциферол 4000 МО (100 мкг) щодня (дослідження D2d); або ельдекальцитол (синтетичний аналог кальцитріолу) 0,75 мкг щодня (дослідження DPVD) порівняно з відповідними плацебо. Випробування мали низький ризик упередженості.
У дослідженні Tromsø випадковим чином розподілили 511 учасників, набраних протягом 2008-2010 рр. у Норвегії, в дослідженні D2d випадковим чином розподілили 2423 учасників, набраних протягом 2013-2016 рр. у Сполучених Штатах Америки, і в дослідженні DPVD випадковим чином розподілили 1256 учасників, набраних протягом 2013-2015 рр. у Японії.
Усі 4190 учасників трьох випробувань надали дані для метааналізу. Учасники були випадковим чином розподілені на прийом вітаміну D (n=2097) або плацебо (n=2093). Жінками були 44% досліджуваних. На початку дослідження середній вік учасників становив 61 рік, середній індекс маси тіла (ІМТ) – 30 кг/м2, середній рівень 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові – 63 нмоль/л (25 нг/мл).
Первинним результатом був час до події для вперше виниклого ЦД. Вторинними результатами були регресія до нормальної регуляції глюкози та побічні явища.
Первинний аналіз
За середній період спостереження 3,0 року новий ЦД виник у 475 із 2097 (22,7%) учасників у групі вітаміну D та в 524 із 2093 (25,0%) осіб у групі плацебо (8,42 та 9,50 події на 100 людино-років відповідно).
У нескорегованому аналізі намірів до лікування коефіцієнт ризику для вітаміну D становив 0,88 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77-0,99) (рис. 1, 2).
Після поправки на початковий вік, стать, ІМТ, расу та рівень глікованого гемоглобіну коефіцієнт ризи-ку для вітаміну D становив 0,85 (ДІ 0,75-0,96). Абсолютне зниження ризику для вітаміну D порівняно з плацебо становило 3,3% (ДІ 0,6-6,0%), а кількість, яку потрібно було лікувати, – 30.
У вторинному аналізі, який цензурував подальше спостереження, коли учасник припинив прийом пробних таблеток, почав використовувати ліки від діабету або для зниження ваги чи приймав додатковий вітамін D у дозі понад 1000 МО/день поза межами дослідження, первинний результат відзначався в 447 учасників у групі вітаміну D та в 505 осіб у групі плацебо (8,26 та 9,61 події на 100 людино-років відповідно). Нескорегований коефіцієнт ризику для вітаміну D становив 0,85, скорегований – 0,83 (рис. 1).
Аналіз підгруп
Вплив вітаміну D на новий діабет не відрізнявся за базовим віком, статтю, ІМТ, расовою приналежністю, глікемічним ризиком або загальним споживанням кальцію з харчових добавок. Серед 224 учасників із вихідним рівнем 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові <30 нмоль/л (<12 нг/мл) коефіцієнт ризику в групі вітаміну D становив 0,58 (рис. 2).
Рівень 25-гідроксивітаміну D та ризик діабету
У двох дослідженнях із застосуванням холекальциферолу (Tromsø та D2d) спостерігалася статистично значуща взаємодія між кумулятивним середнім рівнем 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові під час дослідження та призначенням лікування (холекальциферол або плацебо) щодо ризику розвитку ЦД (P<0,001) [2, 3].
Серед учасників, призначених для прийому холекальциферолу, коефіцієнт ризику ЦД серед тих, хто підтримував під час дослідження середній рівень 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові від 100 до 124 нмоль/л (40-50 нг/мл) (n=400) і ≥125 нмоль/л (≥50 нг/мл) (n=472), під час подальшого спостереження становив 0,38 та 0,24 відповідно порівняно з учасниками, які підтримували рівні від 50 до 74 нмоль/л (20-29 нг/мл) (n=114).
Абсолютне зниження ризику через 3 роки становило 11,4% (ДІ 4,6-18,3%) та 18,1% (ДІ 11,7-24,6%) відповідно. Серед учасників, які приймали плацебо, коефіцієнти ризику розвитку ЦД за кумулятивним середнім значенням сироваткового 25-гідроксивітаміну D у ході дослідження не були статистично значущими (рис. 3).
Загалом вітамін D знизив ризик розвитку ЦД на 15% у скорегованих аналізах із 3-річним абсолютним зниженням ризику на 3,3%.
Ефект вітаміну D не відрізнявся у визначених підгрупах. Серед учасників групи вітаміну D, які під час дослідження підтримували середній рівень 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові щонайменше 125 нмоль/л (≥50 нг/мл) порівняно з 50-74 нмоль/л (20-29 нг/мл), під час подальшого спостереження холекальциферол знизив ризик ЦД на 76% із 3-річним абсолютним зниженням ризику на 18,1%.
Регресія до нормальної регуляції глюкози
Окрім затримки прогресування діабету, регресія до нормальної регуляції глюкози також важлива, оскільки еуглікемія (стан, коли концентрація глюкози в крові натщесерце перебуває в межах нормального діапазону) пов’язана з меншою поширеністю мікросудинних захворювань, нефропатії та ретинопатії порівняно з предіабетом, головним чином через нижчу експозицію глікемії з часом [33].
Під час останнього відвідування учасники, які отримували вітамін D, мали на 30% більше шансів на регресію до нормальної регуляції рівня глюкози, ніж ті, хто отримував плацебо. Отже, при оцінці загальної користі вітаміну D до меншого ризику прогресування предіабету до ЦД слід додати вищу ймовірність регресії до нормальної регуляції глюкози.
Біоактивація вітаміну D й ожиріння
Є докази того, що ожиріння пригнічує біоактивацію вітаміну D через ген CYP2R1, що кодує фермент 25-гідроксилазу [29, 30]. Це призводить до зниження вироблення 25-гідроксивітаміну D, до того ж втрата ваги підвищує експресію CYP2R1 [30].
У двох дослідженнях із застосуванням холекальциферолу [2, 3], який потребує активації спочатку CYP2R1, а потім CYP27B1 (гена, що кодує білок 25-гідроксивітамін-D-1α-гідроксилазу, який бере участь у другому етапі активації вітаміну D у нирках), було продемонстровано, що учасники з початковим ІМТ нижче медіани (31,3 кг/м2) мали на 26% нижчий ризик діабету з холекальциферолом порівняно з плацебо, тоді як серед учасників з ІМТ на рівні або вище медіани ефекту не було.
Навпаки, в дослідженні DPVD, де використовувався активний аналог вітаміну D, який не потребує гідроксилювання за допомогою CYP2R1 або CYP27B1 [4], не спостерігалося модифікації ефекту за базовим ІМТ.
Указані результати свідчать про те, що вплив вітаміну D на ризик розвитку ЦД опосередковується його перетворенням на 25-гідроксивітамін D за допомогою CYP2R1, який переважно експресується в печінці, а також у багатьох інших тканинах, у тому числі в β-клітинах підшлункової залози [31], і згодом на 1,25-дигідроксивітамін D за допомогою CYP27B1 у β-клітинах нирок і підшлункової залози тощо [32].
Це може пояснити, чому холекальциферол діє на худих людей із предіабетом із незмінною біоактивністю CYP2R1, але менш ефективно на людей із надмірною вагою або ожирінням, які не здатні повністю перетворити вітамін D на 25-гідроксивітамін D, тим самим зменшуючи вплив β-клітин підшлункової залози на корисні ефекти повністю активованої молекули вітаміну D.
Безпека
Клінічно значущі побічні ефекти, як-от камені в нирках, гіперкальціємія та гіперкальціурія, були зареєстровані в кожному з трьох досліджень, які було включено до метааналізу. Ці події були рідкісними (1,3% для каменів у нирках, 0,4% для гіперкальціємії та 0,8% для гіперкальціурії), і в комбінованому аналізі не було статистично значущих відмінностей між групами вітаміну D і плацебо. Холекальциферол у дозі 4000 МО/день добре переносився, а загальні побічні ефекти спостерігалися рідше в групі вітаміну D порівняно з плацебо [25].
Висновки
IPD-метааналіз трьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, спеціально розроблених для профілактики ЦД 2-го типу, виявив, що вітамін D у людей із предіабетом був корисним у зниженні ризику ЦД та збільшенні ймовірності регресії до нормальної регуляції глюкози.
Об’єднання результатів цих трьох досліджень є доцільним, оскільки фізіологічні ефекти холекальциферолу й ельдекальцитолу не змінюватимуться, враховуючи те що кінцевим продуктом шляху біосинтезу вітаміну D для холекальциферолу є кальцитріол. Це підтверджується надзвичайно подібним відносним зниженням ризику вперше виниклого ЦД, про яке повідомлялося в кожному дослідженні окремо (від 10 до 13%) [2-4]. Своєю чергою, при об’єднанні даних окремих учасників досліджень, включених до метааналізу, вітамін D знизив ризик діабету на 12 і 15% відповідно в нескорегованому та скорегованому аналізах намірів до лікування.
Серед учасників, які отримували холекальциферол, досягнення та підтримка вищих рівнів 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові (125-150 нмоль/л, або 50-60 нг/мл) сприяли поступовому зниженню ризику діабету.
Хоча ступінь відносного зниження ризику діабету з вітаміном D є невеликим (15%) порівняно з іншими стратегіями профілактики ЦД (58% з інтенсивною зміною способу життя та 31% із метформіном у дослідженні «Програма профілактики діабету») [22], 3-річне абсолютне зниження ризику становило 3,3%. Екстраполяція цих даних на більш ніж 374 мільйони дорослих у всьому світі, які мають предіабет, демонструє, що недорогі добавки вітаміну D можуть затримати розвиток ЦД у понад 10 мільйонів людей.
Література
Pittas A.G., et al. Vitamin D and risk for type 2 diabetes in people with prediabetes: a systematic review and meta-analysis of individual participant data from 3 randomized clinical trials. Ann. Intern. Med. 2023; 176 (3): 355-363. doi: 10.7326/M22-3018.