Субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів з ожирінням і метаболічним синдромом
Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук
Субклінічний гіпотиреоз (СГТ) являє собою ранню стадію дефіциту тиреоїдних гормонів, за якої вільний тироксин перебуває на рівні нижньої межі діапазону нормальних значень, а рівень тиреотропного гормону (ТТГ) є підвищеним. СГТ спостерігається в 4-20% дорослого населення світу та є типовішим для країн, де у воді та продуктах достатньо йоду. Близько 75% пацієнтів з СГТ мають помірну його форму, яка характеризується сироватковим рівнем ТТГ у межах 4,5-6,9 мМО/л. Зазвичай сироватковий рівень ТТГ нормалізується під час періоду спостереження, тому цей стан не потребує лікування в асимптоматичних пацієнтів без серцево-судинних чинників ризику та невагітних жінок. У 20% дорослих пацієнтів із СГТ спостерігається помірно тяжка форма дефіциту тиреоїдних гормонів, якій притаманна концентрація ТТГ на рівні 7,0-9,9 мМО/л. Лише в 5% дисфункція є тяжкою, а концентрація ТТГ становить ≥10 мМО/л. Помірно тяжкий і тяжкий СГТ асоціюються з підвищеним ризиком прогресування до клінічно явної хвороби.
Метаболічний синдром (МС) характеризується сполученням серцево-судинних чинників ризику, включаючи абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності, інсулінорезистентність або порушену толерантність до глюкози. Часто МС асоціюється з протромботичним і прозапальним станами.
Зв’язок між СГТ і МС
Гормони щитоподібної залози (ЩЗ) контролюють споживання їжі шляхом регуляції апетиту й термогенезу, а також впливають на метаболізм глюкози та ліпідів. Великий метааналіз (n=79 727) виявив достовірне збільшення ризику МС у осіб із СГТ (відношення ризиків [ВР] 1,28; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,19-1,39; р<0,00001), однак інший нещодавній метааналіз такого зв’язку не виявив. Одне когортне дослідження (Beijing Health Management Cohort, n=3615) виявило, що СГТ був пов’язаний із розвитком МС лише в молодих чоловіків (ВР 1,87; 95% ДІ 1,21-2,90), а інше (Tehran Thyroid Research, n=5786) не зафіксувало кореляцій між явною чи субклінічною дисфункцією ЩЗ та МС.
Зв’язок між СГТ і захворюваністю на цукровий діабет 2-го типу
Регулюючи вироблення інсуліну й абсорбцію глюкози в печінці, скелетних м’язах і жировій тканині, тиреоїдні гормони модулюють функцію β-клітин. Інсулінорезистентність у пацієнтів із гіпотиреозом спричинена погіршенням транспорту глюкози та її утилізації в периферичних тканинах, паралельно спостерігається зменшення глюконеогенезу та глікогенолізу.
Дослідження свідчать, що в пацієнтів з явним гіпотиреозом спостерігається вища ймовірність розвитку цукрового діабету 2-го типу (ВР 1,26; 95% ДІ 1,05-1,52), але дані щодо СГТ є суперечливими. У метааналізі даних понад 61 тис. осіб СГТ не асоціювався з розвитком діабету, причому результат не залежав від віку, статі, рівня ТТГ, наявності антитіл до тиреопероксидази (АТПО) та серцево-судинних чинників ризику.
Зв’язок між ожирінням і СГТ
Загальносвітова поширеність МС та ожиріння зростає. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, в травні 2022 р. понад 60% мешканців Європи мали ожиріння / надлишкову вагу.
Порівняно з 2001-2002 рр. у 2017-2018 рр. стандартизована за віком поширеність ожиріння у світі зросла з 33,09 до 41,36% для жінок і з 26,88 до 42,43% для чоловіків. Особливу проблему становить вісцеральне ожиріння, за якого спостерігаються фіброз і запалення адипоцитів, зумовлені недостатньою оксигенацією та посиленим окисним стресом.
Гіпотиреоз і ожиріння тісно пов’язані; серед осіб з ожирінням відзначається вища поширеність СГТ (14,6%; 95% ДІ 9,2-20,9), аніж серед осіб із нормальною масою тіла. Показано, що рівень ТТГ прямо корелює з масою та відсотковою часткою жиру в організмі.
Для виявлення дисфункції ЩЗ як потенційної причини ожиріння пацієнтам із підвищеною масою тіла варто визначати рівні ТТГ і тиреоїдних гормонів. Слід зауважити, що усунення гіпотиреозу забезпечує лише незначне зниження маси тіла (<10%); це свідчить про те, що тяжке ожиріння зазвичай не є наслідком гіпотиреозу.
Зв’язок між ожирінням і функцією ЩЗ
Навіть у еутиреоїдних осіб ожиріння пов’язане зі змінами функції ЩЗ, а рівень ТТГ асоціюється з індексом маси тіла (ІМТ). Імовірно, це пов’язано з тим, що експресію тиреотропін-рилізинг-гормону в паравентрикулярному та дугоподібному ядрах гіпоталамуса контролює лептин, а при ожирінні відзначається гіперлептинемія. Оскільки зв’язування ТТГ з його рецепторами стимулює секрецію лептину адипоцитами, між умістом ТТГ і лептину існує складна система зворотного зв’язку. Ще однією властивістю лептину є його здатність стимулювати внутрішньоклітинний синтез трийодтироніну, регулюючи активність дейодинази адипоцитів, однак на локальні ефекти трийодтироніну впливає ступінь експресії його рецепторів, яка знижується при морбідному ожирінні. Наприклад, у пацієнтів з ожирінням спостерігаються вищі рівні ТТГ і вільного трийодтироніну, які нормалізуються після зниження ваги, що є ознакою центральної та периферичної резистентності тканин до тиреоїдних гормонів.
Дані досліджень свідчать, що зміни рівня тиреоїдних гормонів частіше є наслідком надваги, ніж її причиною. Зокрема, збільшення маси тіла на 0,6 кг у жінок і на 0,7 кг у чоловіків асоціюються зі зростанням рівня ТТГ на 1 мМО/л. Цю гіпотезу підтверджує той факт, що після зниження маси тіла за допомогою баріатричного хірургічного втручання або гіпокалорійної дієти тиреоїдна функція нормалізується.
Зв’язок між ожирінням і автоімунними процесами в ЩЗ
Показано, що АТПО частіше виявляються в осіб з ожирінням, аніж у осіб із нормальною масою тіла. Підвищений уміст лептину в пацієнтів з ожирінням може впливати на імунну та запальну відповіді, спричиняючи наростання вироблення АТПО.
Масштабне популяційне дослідження показало, що поширеність гіпертиреотропінемії не залежала від ІМТ, але зростала за наявності АТПО й антитіл до тиреоглобуліну (у 2,201 раза в осіб з ожирінням і в 1,857 раза в осіб із надлишковою масою тіла).
Вплив ожиріння на морфологію ЩЗ
Навіть за відсутності дисфункції або автоімунних процесів у ЩЗ хронічне запалення, притаманне ожирінню, може впливати на морфологію цієї залози. Зокрема, в пацієнтів із морбідним ожирінням спостерігаються збільшений розмір і гіпоехогенність ЩЗ, причому після баріатричних хірургічних утручань ці відхилення регресують. Вважається,
що такі анатомічні зміни є наслідком індукованої адипокінами вазодилятації та підвищеної проникності судин залози. У зв’язку з активним виробленням прозапальних медіаторів і підвищеним умістом ТТГ імовірність розвитку вузлів ЩЗ в осіб з ожирінням є вищою. Водночас у ЩЗ таких пацієнтів спостерігається вищий уміст інфільтрованих адипоцитів, опасистих клітин і лімфоцитів CD3+ і CD8+.
У пацієнтів з ожирінням і підозрою на вузлові форми зоба доцільно проводити ультразвукове дослідження, оскільки пальпація шиї в таких випадках утруднена.
Діагностика СГТ в осіб з ожирінням
Оскільки симптоми СГТ й ожиріння подібні, а ожиріння само собою здатне впливати на морфологію та функцію ЩЗ, діагностика СГТ у пацієнтів із надвагою утруднена. Крім того, деякі препарати, що часто призначаються при ожирінні та МС (пероральні цукрознижувальні засоби й ліраглутид), можуть впливати на сироватковий рівень ТТГ.
За даними великого крос-секційного дослідження, рівень ТТГ в осіб із нормальною вагою становив 0,6-5,5 мМО/л, а в пацієнтів із морбідним ожирінням – 0,7-7,5 мМО/л. Поширеність високих показників ТТГ в останніх утричі перевищувала аналогічний показник в осіб із нормальним ІМТ. Утім, доказів потреби в специфічних референсних значеннях ТТГ для осіб з ожирінням досі не існує.
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства ендокринологів (2020) у всіх осіб з ожирінням слід оцінювати функцію ЩЗ. Рівень ТТГ (а в разі підозри на первинний гіпотиреоз або за підвищеного ТТГ і рівень вільного тироксину) потрібно визначати також у всіх пацієнтів, яким планується баріатричне хірургічне втручання. Визначення рівня антитиреоїдних антитіл є додатковим обстеженням і дає змогу виявити автоімунний гіпотиреоз і високий ризик розвитку клінічно вираженого гіпотиреозу, тому аналіз на АТПО рекомендовано пацієнтам з ожирінням і високим рівнем ТТГ. Оцінка антитіл до тиреоглобуліну в контексті ожиріння має менше значення.
Згідно з нещодавнім метааналізом у пацієнтів з ожирінням спостерігається вищий ризик розвитку раку ЩЗ: кожне підвищення ІМТ на 5 кг/м2 пов’язане з підвищенням ризику раку ЩЗ на 30%. Утім, питання щодо впливу ожиріння на агресивність цього раку залишається дискутабельним.
Рутинне проведення ультразвукового дослідження ЩЗ незалежно від її функції в пацієнтів з ожирінням не рекомендовано, оскільки вважається непотрібним і дорогим.
Лікування СГТ в осіб з ожирінням
У минулому препарати тиреоїдних гормонів активно використовувалися для лікування ожиріння, але нині така тактика не підтримується через ризик ятрогенного тиреотоксикозу й асоційованих із ним аритмій, серцевої недостатності чи ішемічних подій. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства ендокринологів (2020) і Американської тиреоїдної асоціації (2014) пацієнти з ожирінням та ізольованим підвищенням ТТГ на тлі нормального рівня вільного тироксину не мають отримувати левотироксин із метою зниження ваги. Натомість лікування левотироксином слід розпочинати в осіб з ожирінням, особливо молодих пацієнтів і жінок фертильного віку, в яких було діагностовано СГТ, асоційований з автоімунними процесами в ЩЗ, або за наявності первинного гіпотиреозу (після лікування радіоактивним йодом, часткової тиреоїдектомії, деструктивного тиреоїдиту). Пероральна монотерапія левотироксином є ефективним способом лікування тяжкого СГТ і клінічно вираженого гіпотиреозу (рис.).
На думку деяких дослідників, доза левотироксину в осіб з ожирінням має бути вищою, ніж у пацієнтів із нормальною масою тіла, проте погляди на це питання є уперечливими, оскільки при підборі дози левотироксину варто враховувати безжирову масу тіла, а не загальну. Запропоновано орієнтуватися на стартову дозу 0,91 мг/кг/добу, а для профілактики несприятливого впливу надмірного лікування слід регулярно моніторувати рівень ТТГ, послуговуючись відповідними до віку пацієнта референсними значеннями.
Несприятливі явища в пацієнтів Із СГТ і МС
У пацієнтів із СГТ і клінічно вираженим гіпотиреозом спостерігається вищий ризик розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). На тлі СГТ порушується релаксація судин, підвищується жорсткість артерій, зростає артеріальний тиск і виникає ендотеліальна дисфункція, а в разі одночасної наявності інсулінорезистентності виникають і метаболічні зміни. У зв’язку з цим у разі нелікованого СГТ пацієнти є схильними до несприятливих кардіометаболічних наслідків. За даними Thyroid Studies Collaboration (n=75 000), рівень ТТГ ≥10 мМО/л асоціюється з підвищеним ризиком серцевої недостатності, гострих форм ішемічної хвороби серця та смерті від ішемічної хвороби серця порівняно з нормальним рівнем. Наростання ризику фатальних інсультів та інфарктів міокарда спостерігається й у діапазоні ТТГ 7,0-9,9 мМО/л. Це зумовлює потребу в лікуванні помірно тяжкого й тяжкого СГТ.
Приймаючи рішення щодо лікування левотироксином, варто врахувати вік пацієнта, наявність антитиреоїдних антитіл і динаміку рівня ТТГ. Якщо пацієнт є старшим за 70 років, у разі нетяжкого СГТ (ТТГ у межах 4,5-6,9 мМО/л) можна обрати тактику спостереження.
МС також асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ССЗ (ВР 2,35; 95% ДІ 2,02-2,73); підвищеною смертністю від ССЗ (ВР 2,40; 95% ДІ 1,87-3,08) і від усіх причин (ВР 1,58; 95% ДІ 1,39-1,78); підвищеним ризиком інфаркту міокарда (ВР 1,99; 95% ДІ 1,61-2,46) та інсульту (ВР 2,27; 95% ДІ 1,80-2,85).
При гіпотиреозі спостерігається проатерогенний ліпідний профіль, який спричиняє накопичення ліпотоксинів і розвиток інсулінорезистентності, котрі, своєю чергою, призводять до розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та стеатозу печінки. Низькі дози левотироксину здатні зменшувати вміст жиру в печінці навіть у еутиреоїдних пацієнтів із НАЖХП.
У майбутньому
Існує потреба в подальшому вивченні механізму сумісного несприятливого впливу МС і СГТ на ризик розвитку ССЗ, НАЖХП та ниркової недостатності. Імовірно, цей вплив зумовлений дисліпідемією, ендотеліальною дисфункцією й інсулінорезистентністю. Необхідні також дослідження потенційних переваг левотироксину в осіб з ожирінням/МС і СГТ зі з’ясуванням потрібних доз, а також установлення специфічного діапазону цільових значень ТТГ для таких пацієнтів.
Література
Biondi B. Subclinical hypothyroidism in patients with obesity and metabolic syndrome: a narrative review. Nutrients. 2023; 16 (1): 87. doi: 10.3390/nu16010087.