Роль інсулінорезистентності в розвитку та прогресуванні атеросклерозу
Підготувала канд. біол. наук Олександра Демецька
Переконливі докази свідчать, що інсулінорезистентність (ІР) незалежно прогнозує прогресування атеросклеротичних бляшок навіть у осіб без цукрового діабету (ЦД). Її вплив реалізується як через традиційні фактори серцево-судинного ризику, так і через прямі судинні, метаболічні та запальні ефекти. Розуміння й таргетування так званої осі «ІР – атеросклероз» має ключове значення не лише для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ), а й для комплексного управління кардіометаболічними порушеннями.
Метаболічні передумови атеросклеротичних уражень
ССЗ залишаються провідною причиною захворюваності та смертності у світі, особливо в країнах Східної Європи, Південної Азії й Латинської Америки. Близько 80% цих випадків зумовлені атеросклерозом, що може прогресувати до ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту або ураження периферичних артерій. У розвинених країнах спостерігається поступове зниження захворюваності на атеросклеротичні ССЗ завдяки кращому контролю факторів ризику та впровадженню програм первинної профілактики.
Інсулін відіграє ключову роль у транспорті глюкози до клітин, але за ІР для підтримання глікемії потрібна його підвищена секреція. Численні дослідження підтверджують тісний зв’язок між ІР і розвитком атеросклерозу.
Зазначене актуалізує такі ключові питання: як виявити субклінічний атеросклероз, як діагностувати ІР, якими є можливості її лікування та чи може раннє виявлення ІР відігравати провідну роль у первинній профілактиці ССЗ (рис. 1).
ІР порушує поглинання глюкози, опосередковане транспортерами глюкози (GLUT), що стимулює глюконеогенез у печінці. У м’язах знижується утилізація глюкози через зменшену активність транспортерів GLUT-2 і GLUT-4, тоді як у жировій тканині посилюється ліполіз і змінюється секреція адипокінів. У підсумку це призводить до гіперглікемії, компенсаторної гіперінсулінемії й атерогенної дисліпідемії з підвищенням тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та зниженням холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ).
Для скринінгу ІР у клінічній практиці використовують доступні сурогатні індекси, зокрема індекс тригліцеридів і глюкози (TyG), оцінку гомеостатичної моделі ІР (HOMA-IR), співвідношення тригліцеридів до ХС ЛПВЩ і кількісний індекс чутливості до інсуліну (QUICKI).
Підвищені рівні ХС ЛПНЩ у поєднанні з іншими факторами серцево-судинного ризику спричиняють ендотеліальну дисфункцію й атерогенні модифікації частинок ЛПНЩ. Найпоширенішим методом виявлення субклінічного атеросклерозу є коронарна КТ-ангіографія з оцінкою коронарного кальцію, рекомендована для покращення стратифікації ризику при ІХС.
Атеросклероз: загальні положення
Атеросклероз – це хронічне запальне захворювання, що характеризується накопиченням ліпідів у стінці артерій, починається в ранньому віці та тривалий час перебігає безсимптомно. Ключову роль у його профілактиці відіграє збережена цілісність ендотелію, тоді як артеріальна гіпертензія, ІР, ЦД, дисліпідемія, тютюнопаління, генетичні й екологічні чинники спричиняють його ушкодження й інтраінтимальне накопичення ліпідів.
Початкові стадії атерогенезу включають інфільтрацію ХС ЛПНЩ, утворення ліпідних смужок і пінистих клітин й активацію запалення, що на ранніх етапах може бути зворотним процесом.
Зростання ролі запалення частково пояснює виникнення значної частки серцево-судинних подій навіть за нормальних рівнів ХС ЛПНЩ. Сучасні дані також підкреслюють внесок генетичних факторів, зокрема полігенних шкал ризику ІХС, які корелюють
з атеросклеротичним навантаженням і можуть бути корисними для ранньої стратифікації ризику, особливо в молодих пацієнтів. Водночас взаємодія цих чинників із традиційними факторами ризику на рівні судинної стінки залишається предметом активних досліджень.
Раннє виявлення безсимптомного атеросклерозу
Раннє виявлення безсимптомного атеросклерозу має ключове значення, оскільки хвороба тривалий час перебігає приховано, а втручання на субклінічних стадіях може запобігати його прогресуванню.
Своєю чергою, ІР виникає задовго до маніфестації ЦД 2-го типу та спричиняє ранній атерогенез, що обґрунтовує її ранню ідентифікацію. Найінформативнішими методами виявлення субклінічного атеросклерозу є коронарний кальцієвий індекс, УЗД периферичних артерій і визначення жорсткості артерій, поєднане застосування котрих покращує стратифікацію серцево-судинного ризику.
Інсулінорезистентність
ІР – це стан, за якого печінка, скелетні м’язи та жирова тканина знижують чутливість до інсуліну й не здатні адекватно поглинати глюкозу, що призводить до гіперглікемії та компенсаторної гіперінсулінемії. Вона може бути набутою (ожиріння, малорухливість, медикаментозний вплив) або вродженою й часто розвивається задовго до переддіабету та ЦД 2-го типу, тривалий час залишаючись безсимптомною.
Основними метаболічними наслідками ІР є зниження утилізації глюкози м’язами, недостатнє пригнічення глюконеогенезу в печінці та посилення ліполізу в жировій тканині. Зазначене спричиняє дисліпідемію, що характеризується підвищенням рівнів тригліцеридів і ХС ЛПНЩ та зниженням ХС ЛПВЩ, а також підвищення серцево-судинного ризику.
Незважаючи на існування високоточних лабораторних методів, у рутинній клінічній практиці ІР зазвичай оцінюють за допомогою сурогатних біохімічних і антропометричних показників. Серед них індекс TyG набув особливої ваги завдяки простоті застосування й тісному зв’язку із субклінічним атеросклерозом, жорсткістю артерій, коронарною кальцифікацією та ризиком серцево-судинних подій.
Тісний взаємозв’язок між ІР і атеросклерозом підкреслює її ключову роль у патогенезі метаболічного синдрому та ССЗ, а також обґрунтовує доцільність раннього виявлення як мішені первинної профілактики.
Біохімічні шляхи, що пов’язують ІР з атеросклерозом
ІР і атеросклероз перебувають у тісному двобічному взаємозв’язку та взаємно посилюють прогресування одне одного. ІР формує проатерогенне середовище через поєднання ендотеліальної дисфункції, порушення ліпідного обміну, хронічного запалення та судинної дисрегуляції, зокрема зниження біодоступності оксиду азоту, активацію прозапальних сигнальних шляхів і зміни функції макрофагів у бік прозапального фенотипу. Все це спричиняє утворення пінистих клітин, збільшення некротичного ядра, нестабільність атеросклеротичних бляшок і підвищення ризику гострих серцево-судинних подій (рис. 2).
ІР спричиняє розвиток атеросклерозу через ендотеліальну дисфункцію, дисліпідемію та хронічне запалення. Це полегшує накопичення й окиснення холестерину в стінці артерій, активацію імунних клітин і формування нестабільних бляшок, що підвищує ризик їх розриву та тромбозу.
Дезадаптивні клітинні відповіді є ключовою ланкою переходу від тимчасових порушень до хронічних захворювань, зокрема ІР і атеросклерозу. Надлишок поживних речовин, малорухливість і фактори довкілля спричиняють клітинний стрес, хронічне запалення та порушення інсулінової сигналізації, що із часом призводить до дисфункції β-клітин і метаболічної декомпенсації. В умовах атеросклерозу нерозв’язаний клітинний стрес і порушена адаптація судинних клітин підтримують персистивне запалення та нестабільність бляшок. У підсумку ІР і атеросклероз формують спільний патогенетичний континуум, у якому хронічне запалення, оксидативний стрес і порушення клітинної адаптації взаємно підсилюють одне одного, зумовлюючи прогресування хронічної патології.
Генетичні чинники ІР і атеросклерозу
Генетична схильність є важливим чинником розвитку ІР і атеросклерозу, що відображає їхній спільний патогенетичний ґрунт. Дані сімейного анамнезу та геномних досліджень указують на участь варіантів генів, пов’язаних з інсуліновою сигналізацією, ліпідним обміном і запаленням, зокрема IRS1, CHI3L1 і CD36, які формують підвищений серцево-судинний ризик.
Окремі гаплотипи гена IRS1 асоціюються як з ІР ЦД 2-го типу, так і з субклінічним атеросклерозом, тоді як деякі з них мають захисний ефект. Важливу роль відіграють також епігенетичні механізми, залежні від способу життя й факторів довкілля, котрі модулюють експресію метаболічних генів і підкреслюють перспективність персоналізованої профілактики.
Терапевтичні стратегії при ІР
ІР є провідним чинником кардіометаболічного ризику та має неабиякий вплив на розвиток серцево-судинних подій. Відомо, що десятирічний перебіг ЦД 2-го типу асоціюється приблизно з 20% ризиком інфаркту міокарда та високою ймовірністю його рецидиву. Хоча специфічної терапії, спрямованої лише на ІР, наразі не існує, сучасні підходи дають змогу ефективно впливати на її патофізіологічні механізми та зменшувати пов’язаний ризик.
Базою лікування залишаються немедикаментозні втручання, зокрема модифікація способу життя, зниження маси тіла та підвищення фізичної активності, котрі покращують чутливість тканин до інсуліну незалежно від фармакотерапії. Фармакологічні стратегії включають застосування метформіну, який залишається найвивченішим препаратом для покращення інсулінової чутливості, зокрема завдяки зменшенню гепатичного глюконеогенезу та підвищення периферичного використання глюкози.
Суттєвий прогрес пов’язаний з використанням агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та інгібіторів натрієзалежного котранспортера глюкози 2-го типу, які не лише покращують глікемічний контроль, а й знижують масу тіла, запалення та серцево-судинний ризик. Подвійний агоніст рецепторів глюкозозалежного інсулінотропного пептиду та ГПП-1 (тирзепатид) продемонстрував потужний метаболічний ефект без підвищення ризику гіпоглікемій. Інгібітори дипептидилпептидази-4 і тіазолідиндіони також можуть зменшувати ІР, однак останні обмежені побічними ефектами, включно з підвищеним ризиком серцевої недостатності.
Водночас застосування екзогенного інсуліну в пацієнтів з вираженою ІР потребує обережності, оскільки окремі дані свідчать про можливе зростання ризику несприятливих серцево-судинних і ниркових наслідків. Перспективними залишаються інноваційні підходи, зокрема ендоскопічна терапія відновлення клітинної чутливості шляхом електропорації та нові препарати, спрямовані на корекцію метаболічної дисфункції адипоцитів. Сукупно ці стратегії підкреслюють перехід від суто глікемічного контролю до комплексного впливу на ІР як ключову мішень первинної та вторинної профілактики ССЗ.
Важливим залишається питання доцільності екзогенного введення інсуліну в пацієнтів з вираженою ІР. Дані окремих досліджень свідчать про можливе підвищення ризику серцево-судинних подій і прогресування ниркової дисфункції в цієї категорії пацієнтів, що підкреслює потребу індивідуалізованого підходу до терапії.
Висновки
- ІР і атеросклероз перебувають у тісному патогенетичному зв’язку та спільно визначають ризик розвитку й прогресування ССЗ. ІР є незалежним предиктором прогресування атеросклерозу навіть у осіб без ЦД.
- Обидва стани можуть тривалий час перебігати безсимптомно, що створює критичне вікно можливостей для раннього виявлення та профілактичних утручань, спрямованих на зниження серцево-судинного ризику.
- У клінічній практиці оцінювання ІР за допомогою сурогатних індексів (HOMA-IR, QUICKI, TyG) у поєднанні з неінвазивними методами візуалізації субклінічного атеросклерозу дає змогу покращити стратифікацію ризику, хоча потребує подальшої стандартизації діагностичних підходів.
- Таргетування осі «ІР – атеросклероз» є перспективною стратегією профілактики й лікування ССЗ, оскільки втручання, спрямовані на покращення інсулінової чутливості, асоціюються зі зниженням серцево-судинного ризику та кардіометаболічних порушень.
- Генетичні й епігенетичні чинники модулюють схильність до ІР і атеросклерозу, що підкреслює важливість персоналізованого підходу до оцінювання ризику та вибору терапії.
- Включення раннього виявлення ІР до стратегій серцево-судинної профілактики є необхідною передумовою зниження захворюваності та смертності й потребує подальшого підтвердження в проспективних дослідженнях.
Література
Brie A.D., et al. Atherosclerosis and insulin resistance: is there a link between them? Biomedicines. 2025 May 23; 13 (6): 1291. doi: 10.3390/biomedicines13061291.