Реферативний огляд експертного консенсусу 2024 року, проведеного методом Delphi, «Діагностика, лікування та довгостроковий контроль дефіциту вітаміну B12 у дорослих»

Стаття у форматі PDF

Автор: Любов Костянтинівна СОКОЛОВА, доктор медичних наук, керівниця відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ)

Резюме

• Дефіцит вітаміну B₁₂ може спричиняти різноманітні симптоми; за відсутності своєчасної діагностики та лікування певні симптоми, зокрема нейропсихологічні, можуть бути незворотними.
• Розпізнавання клінічних симптомів має найвищий пріоритет для встановлення діагнозу. Найціннішими джерелами для визначення причини дефіциту вітаміну B₁₂ є ретельний збір скарг пацієнта, анамнезу хвороби та клінічне обстеження.
• Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові є корисним маркером для скринінгу; метилмалонова кислота чи гомоцистеїн можуть підтвердити діагноз.
• Тяжкість клінічних симптомів, причини дефіциту та цілі лікування визначають рішення щодо шляху введення й терапевтичної дози вітаміну B₁₂.
• Для тривалого лікування можна розглядати використання високих доз перорального препарату вітаміну B₁₂ з різною частотою. Для певних груп високого ризику слід розглядати можливість профілактичного застосування.

Вступ

Дефіцит вітаміну B₁₂ (кобаламіну) може впливати на деякі органи, наприклад кістковий мозок, цент­ральну та периферичну нервові системи. Ознаки й симптоми дефіциту є різноманітними, але зазвичай неспецифічними. Пацієнти часто звертаються по допомогу до лікарів первинної ланки.

Джерелом харчового вітаміну B₁₂ є продукти тваринного походження, зокрема червоне м’ясо, печінка, риба, молочні продукти. Недостатнє споживання вітаміну B₁₂ з їжею (<4-5 мг/день) може спричинити його дефіцит. Окрім того, важливе значення для всмоктування вітаміну B₁₂ у кишківнику мають вивільнення вітамінів з харчових білків, нормальна секреція та функція внутрішнього фактора Касла, а також відповідна кислотність травного тракту. Недостатнє всмоктування вітаміну B₁₂ є основною причиною його дефіциту з клінічними проявами в дорослих. Перніціозна анемія (відсутність внутрішнього фактора чи утворення антитіл проти внутрішнього фактора та/або парієтальних клітин), атрофічний гастрит й інші хвороби травного тракту можуть порушувати всмоктування вітаміну B₁₂. Люди з дефіцитом вітаміну B₁₂ унаслідок мальабсорбції демонструють шлунково-кишкові симптоми (епізоди дискомфорту в животі, здуття живота, нудота, діарея) на додаток до симптомів, спричинених власне дефіцитом вітаміну B₁₂ (нейропатія).

Прояви, пов’язані з кровотворною системою, зок­рема мегалобластна анемія, можна діагностувати за допомогою широкодоступних лабораторних тестів. Приблизно 30-50% пацієнтів з дефіцитом вітаміну B₁₂ мають певний ступінь неврологічного ураження. У людей з дефіцитом B₁₂ поширені психіатричні симптоми: психічні розлади, розлади настрою, когнітивна дисфункція. Невчасна діагностика нейропсихологічних проявів дефіциту вітаміну B₁₂ призводить до того, що симптоми можуть стати незворотними протягом різних інтервалів часу (від місяців до років), залежно від залишкових запасів вітаміну B₁₂ у печінці.

Концентрація кобаламіну в сироватці крові є поширеним маркером статусу вітаміну B₁₂. У крові значна частка вітаміну B₁₂ зв’язана з гаптокорином, який є недоступним для залежних від вітаміну B₁₂ внутрішньоклітинних ферментативних реакцій. Холотранскобаламін – це вітамін B₁₂, зв’язаний із транскобаламіном, що є біологічно активним і становить невелику частку від загального вмісту B₁₂ у сироватці крові. Дефіцит аденозилкобаламіну та метилкобаламіну призводить до підвищення плазмових концентрацій метилмалонової кислоти й гомоцистеїну відповідно. Циркулювальний рівень вітаміну B₁₂ може знижуватися не в усіх пацієнтів з дефіцитом. Використання метаболічних маркерів статусу вітаміну B₁₂ (метилмалонова кислота, гомоцистеїн) для діагностики маніфестного дефіциту має не лише переваги, а й недоліки. Зокрема, висока вартість та обмежена доступність тестів, а також вплив ниркової недостатності на концентрації вказаних маркерів.

Тяжкість симптомів дефіциту вітаміну B₁₂ за перших проявів впливає на вибір методу лікування. У разі тяжких клінічних симптомів одразу призначають парентеральне лікування. Для тривалого лікування перніціозної анемії після поповнення запасів B₁₂ видається достатнім парентеральне введення ціанокобаламіну що 1-3 місяці для запобігання рецидиву. Останні дослідження довели подібну ефективність парентерального та перорального приймання вітаміну  B₁₂ у високих добових дозах (1 мг) щодо корекції його концентрації в сироватці крові, хоча якість доказів низька. Отже, пероральне приймання вітаміну B₁₂ у високих дозах, імовірно, може використовуватися для підтримувальної терапії в більшості пацієнтів.

Національний інститут охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) опублікував рекомендації, спрямовані на полегшення медичного обслуговування людей з дефіцитом вітаміну B₁₂. Проте через невизначеність і відсутність доказів щодо багатьох аспектів, пов’язаних з діаг­ностикою й лікуванням дефіциту вітаміну B₁₂, все ще потрібні широко прийняті рекомендації через відмінності в медичній практиці, системах охорони здоров’я та ресурсах у різних країнах.

Метою дослідження було встановлення міжнародно прийнятого консенсусу на підставі огляду літератури, опублікованої за останні 20 років.

Методи дослідження: проведено огляд літератури, опублікованої в PubMed із січня 2003 до лютого 2023 року. Відібрано 151 оригінальну статтю, які використовувалися в двохетапному опитуванні Delphi. Опитування проходили 46 учасників: відповідальні автори статей, включених до огляду літератури, професійні мережі та провідні експерти. Відповіді учасників були анонімними.

Результати дослідження

Групи ризику дефіциту вітаміну B₁₂

• Люди, які приймають препарати, що порушують всмоктування або метаболізм вітаміну B₁₂: метформін, інгібітори протонної помпи, леводопа.
• Люди похилого віку через порушення всмоктування харчового кобаламіну.
• Люди, які дотримуються веганської або вегетаріанської дієти чи не споживають продукти тваринного походження.
• Пацієнти з мальабсорбцією, що спричинена різними станами: перніціозною анемією, атрофічним гастритом, хворобою Крона, целіакією, інфекцією Helicobacter pylori, операціями на шлунку, гастректомією тощо.

Стани, які можуть свідчити, що дефіцит вітаміну B₁₂ спричинений порушенням його всмоктування

• Автоімунні хвороби в анамнезі пацієнта: щитоподібної залози, цукровий діабет 1-го типу, целіакія, ревматоїдний артрит.
• Хірургічне втручання на шлунку в анамнезі пацієнта: втручання через пухлину, баріатрична хірургія тощо.
• Сімейний анамнез перніціозної анемії.
• Хронічні хвороби шлунково-кишкового тракту.
• Позитивні результати сироваткових антитіл проти парієтальних клітин або внутрішнього фактора Касла.

Метформін

Застосування метформіну (пероральний глюкозо­знижувальний засіб) має причинно-наслідковий зв’язок зі зниженням концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Ефект проявляється вже через 3 місяці після початку приймання препарату. Низька концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові в таких випадках асоціюється з гіпергомоцистеїнемією, а також вищою частотою та гіршими показниками нейропатії. Нещодавно опубліковане довготривале дослідження показало вищий ризик нейропатії в пацієнтів, які лікуються метформіном, порівняно з пацієнтами, які не використовують метформін: відносний ризик 1,84 (95% довірчий інтервал 1,62-2,10). Між добовою дозою метформіну та ризиком нейропатії виявлено дозозалежний зв’язок; це може свідчити про те, що низька концентрація вітаміну B₁₂ є прямою причиною нейропатії в цій когорті. Препарати вітаміну B₁₂ здатні підвищити концентрацію B₁₂ у сироватці крові в людей, які використовують метформін, але незрозуміло, чи це сприяє зменшенню ризику нейропатії.

Оскільки хронічне застосування метформіну в пацієнтів з діабетом асоціюється зі зниженням концентрацій вітаміну B₁₂ у плазмі крові та із частотою й тяжкістю нейропатії, вимірювання статусу вітаміну B₁₂ щороку в цій когорті може допомогти виявити його дефіцит до появи клінічних проявів.

Клінічні прояви дефіциту вітаміну B₁₂

Розпізнавання клінічних симптомів повинно мати найвищий пріоритет під час установлення діагнозу.

Найціннішими джерелами для визначення причини дефіциту вітаміну B₁₂ є ретельний збір скарг пацієнтів і анамнезу хвороби, а також проведення клінічного обстеження.

Дефіцит вітаміну B₁₂ може проявлятися гематологічними та нейропсихіатричними станами, зок­рема сенсорною нейропатією (рис. 1). Тривалість покращення симптомів після початку терапії доволі варіабельна, проте зазвичай становить від кількох тижнів до 1 року. Іноді неврологічні симптоми можуть зберігатися навіть після нормалізації показників крові.

Неврологічні симптоми

• Приблизно 30-50% пацієнтів з дефіцитом вітаміну B₁₂ мають певний ступінь неврологічного ураження.
• У людей з дефіцитом вітаміну B₁₂ поширені психіатричні симптоми, як-от психічні розлади та розлади настрою, а також когнітивна дисфункція. Якщо діагностика нейропсихологічних проявів дефіциту вітаміну B₁₂ є невчасною, симптоми можуть стати незворотними протягом різних інтервалів часу (від місяців до років), залежно від залишкових запасів B₁₂ у печінці.
• Позитивні антитіла до внутрішнього фактора чи антитіла до парієтальних клітин виявляються в 30-50% пацієнтів з неврологічними проявами, пов’язаними з дефіцитом вітаміну B₁₂.
• Повідомлялося, що майже 25% пацієнтів зберігають тяжкі неврологічні симптоми, незважаючи на нормалізацію рівнів маркерів у крові. Приблизно у 20% пацієнтів з неврологічними ознаками й симптомами одужання може стати очевидним через 3 місяці після початку терапії та залишатися частковим. Симптоми нейропатії здебільшого покращуються протягом кількох місяців, але може знадобитися до 1 року для зникнення сенсорних симптомів після початку терапії вітаміном B₁₂.
• Симптоми, що впливають на нервову систему або психічні функції, тяжче діагностувати, тому вони можуть залишатися невиявленими через низьку специфічність та обмежений час, виділений для кожного пацієнта в умовах первинної ланки медичної допомоги.

Лабораторні маркери дефіциту вітаміну B₁₂

У людей із симптомами, що вказують на дефіцит вітаміну B₁₂, лікар має зібрати докладну інформацію щодо симптомів і анамнезу хвороби, провести медичне обстеження й основні лабораторні аналізи (загальний аналіз крові, концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові). За наявності показань можна призначити розширені клінічні та лабораторні маркери, зокрема антитіла до внутрішнього фактора в разі шлунково-кишкових симптомів.

Зразки сироватки крові для вимірювання марке­-ра (-ів) вітаміну B₁₂ слід зібрати до початку лікування.

Вимірювання концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові для контролю замісної терапії слід вирішувати індивідуально. Наприклад, коли в людей з’являються нові симптоми, для перевірки дотримання пер­орального лікування або засвоєння вітаміну B₁₂ після перорального приймання. Хоча в третини пацієнтів з дефіцитом концентрація вітаміну B₁₂ у крові може бути нормальною, визначення його сироваткового рівня є зручним тестом для скринінгу, коли клінічна картина вказує на дефіцит.

• Явний/тяжкий дефіцит. Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові <148 пмоль/л (у деяких дослідженнях <156 пмоль/л) указує на явний дефіцит.
• Легкий дефіцит. Концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові в межах 148-220 пмоль/л (у деяких дослідженнях 260 пмоль/л) вважаються ознакою легкого дефіциту.
• Оцінювання статусу фолієвої кислоти та заліза може допомогти в диференційній діагностиці дефіциту вітаміну B₁₂.
• Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові є корисним маркером для скринінгу, а метилмалонова кислота чи гомоцистеїн можуть підтвердити діагноз.
• Лікування вітаміном B₁₂ підвищує його концентрацію в сироватці крові та знижує рівні метилмалонової кислоти й гомоцистеїну, але нормалізація вказаних маркерів не завжди відповідає клінічному покращенню.
• Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові не завжди відображає клінічну картину; цей маркер не є оптимальним для контролю ефекту лікування, хоча він може допомогти виявити недостатнє дотримання терапевтичної схеми пацієнтом і порушення всмоктування, якщо проводиться лікування пер­оральними препаратами вітаміну B₁₂.
• Близько 30-40% людей з неврологічними або гема­тологічними симптомами, пов’язаними з дефіцитом вітаміну B₁₂, можуть мати нормальну концент­рацію B₁₂ у сироватці крові.

Профілактика, лікування: шлях уведення, дозування, тривалість

Профілактичне застосування вітаміну B₁₂ показане для таких категорій пацієнтів:

• люди з атрофічним гастритом;
• люди, які перенесли баріатричну операцію;
• люди з ризиком дефіциту вітаміну B₁₂ через хвороби або застосування лікарських засобів (члени ради наголосили на важливості розгляду профілактичного приймання вітаміну B₁₂ у людей, які використовують метформін або леводопу, для зниження можливого підвищеного ризику нейропатії, спричиненої дефіцитом вітаміну B₁₂);
• люди, які споживають мало продуктів тваринного походження чи не споживають їх узагалі;
• жінкам з раніше встановленим дефіцитом вітаміну B₁₂ або дієтичним обмеженням у споживанні продуктів тваринного походження рекомендовано профілактичний прийом вітаміну B₁₂ до зачаття, протягом вагітності та до кінця періоду лактації.

Шлях уведення для лікування

• Рішення щодо шляху введення під час тривалого лікування має збалансувати цілі лікування й уподобання пацієнта.
• Для тривалого лікування можна розглядати використання високих доз перорального препарату вітаміну B₁₂ з різною частотою.
• Пероральне приймання вітаміну B₁₂ у високих дозах, імовірно, може використовуватися для підтримувальної терапії в багатьох пацієнтів.
• Гострота та тяжкість симптомів дефіциту потребують пріоритетного лікування парентеральними формами вітаміну B₁₂.
• Треба враховувати протипоказання до парентерального застосування, наприклад у людей, які отримують антикоагулянти; в таких випадках перевага може віддаватися пероральному застосуванню вітаміну B₁₂.
• Останні дослідження довели подібність ефективності парентерального та перорального приймання вітаміну B₁₂ у високих добових дозах (1 мг) для корекції його концентрації в сироватці крові.
• Перехід на парентеральне введення вітаміну B₁₂ виправданий, якщо попереднє пероральне лікування не сприяло нормалізації рівня B₁₂ у сироватці крові.

Лікування та дозування

Лікування слід починати якомога раніше, оскільки тривалість і тяжкість симптомів безпосередньо впливають на успіх терапії.

• У пацієнтів із клінічно підозрюваним тяжким дефіцитом не має бути жодної затримки з початком лікування вітаміном B₁₂.
• Лікування може бути парентеральним або пер­оральним, оскільки обидві форми демонструють подібну ефективність.
• Коли дефіцит вітаміну B₁₂ має клінічні прояви чи пацієнт не може засвоювати його, слід використовувати терапевтичні добові дози від 1000 до 2000 мкг перорально або 1000 мкг внутрішньом’язово (наприклад, щодня, потім щотижня, потім щомісяця для підтримувального лікування).
• Незалежно від причини дефіциту для пацієнтів з гострими та тяжкими його проявами початкове лікування парентеральним препаратом вітаміну B₁₂ вважається методом першого вибору.
• Знижені концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові навряд чи можна скорегувати, використовуючи 3-6 мкг/день вітаміну B₁₂ з харчових добавок або високі пероральні дози (1000 мкг), що застосовуються 1 раз на тиждень.

Тривалість терапії

• Тривалість терапії для усунення симптомів дефіциту вітаміну B₁₂ доволі варіабельна.
• Для тривалого лікування можна розглядати використання високих доз перорального препарату вітаміну B₁₂ з різною частотою.
• Тривалість і тяжкість симптомів дефіциту до лікування мають чіткий вплив на тривалість і ступінь відновлення після початку терапії вітаміном B₁₂, що підкреслює важливість раннього виявлення та профілактики.
• Приблизно у 20% пацієнтів з неврологічними ознаками й симптомами одужання може стати очевидним через 3 місяці після початку терапії та залишатися частковим. Симптоми нейропатії здебільшого покращуються протягом кількох місяців, але для зникнення сенсорних симптомів може знадобитися до 1 року після початку терапії вітаміном B₁₂.
• Відсутність клінічного покращення через 4-8 тижнів для анемії та через 6-12 місяців для неврологічних ознак може свідчити про те, що симптоми не пов’язані з дефіцитом вітаміну B₁₂ або що дозу вітаміну B₁₂ чи шлях уведення потрібно скорегувати відповідно до тяжкості симптомів.
• Недостатня клінічна відповідь на лікування вітаміном B₁₂ протягом перших тижнів терапії не має призводити до припинення лікування.
• Парентеральне введення вітаміну B₁₂ що 1-3 місяці видається достатнім для тривалого лікування перніціозної анемії та запобігання рецидиву після відновлення його рівня в сироватці крові.

Висновки

У цьому дослідженні представлено огляд узгоджених даних щодо діагностики та лікування дефіциту вітаміну B₁₂ (рис. 3). Крім того, в межах дослідження Delphi було сформульовано надійний консенсус щодо різних аспектів діагностики й терапії дефіциту B₁₂ з метою підтримки медичної практики в тих сферах, де наявні докази є недостатніми. Експерти погодилися щодо потреби освітніх і організаційних змін у поточній практиці. Хоча клінічним симптомам слід надавати більшої ваги в діагностиці дефіциту вітаміну B₁₂, учасники панелі визнали необхідність використання концентрацій ціанокобаламіну в сироватці крові як економічно ефективного маркера для скринінгу, а також необхідність додаткового вимірювання метаболічних маркерів для підтвердження діагнозу. Шлях, доза та тривалість терапії вітаміном B₁₂ залежать від гостроти й тяжкості симптомів, причини дефіциту, вподобань пацієнта та цілей лікування.

На фармацевтичному ринку України доступний препарат вітаміну B₁₂ від компанії «Мібе» (Німеччина) – Вітапромпт B₁₂. Препарат містить 1000 мкг ціанокобаламіну у двох формах: розчин для ін’єкцій для парентерального введення та таблетки для перорального застосування. За тяжкого дефіциту лікування починають з ін’єкцій для швидкої нормалізації рівня вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Далі для підтримувальної та довготривалої терапії доречно використовувати таблетовану форму. Лікарський засіб Вітапромпт B₁₂ у формі таблеток застосовують для лікування дефіциту вітаміну B₁₂ через неповноцінне харчування; довготривалого лікування синдрому дефіциту вітаміну B₁₂, наприклад уна­слідок мальабсорбції; перорального лікування перніціозної анемії та дефіциту вітаміну B₁₂ з нев­рологічними симптомами після швидкої нормалізації його рівня в крові за допомогою ін’єкцій. У разі застосування високих пероральних доз (1000 мкг) достатня абсорбція досягається навіть у пацієнтів з дефіцитом внутрішнього фактора Касла та в осіб, які перенесли резекцію шлунково-кишкового тракту. Таке дозування цілком відповідає рекомендаціям консенсусу 2024 року. Вітапромпт B₁₂ є безпечним і ефективним засобом для лікування та профілактики дефіциту вітаміну B₁₂ у дорослих з добрим співвідношенням ціна/якість.

Література

Obeid R., Andrès E., Češka R., Hooshmand B., Guéant-Rodriguez R.M., et al., The Vitamin B Consensus Panelists Group. Diagnosis, treatment and long-term management of vitamin B₁₂ deficiency in adults: a Delphi expert consensus. J. Clin. Med. 2024 Apr 10; 13 (8): 2176. doi: 10.3390/jcm13082176.

Повний огляд консенсусу https://www.mdpi.com/2077-0383/13/8/2176

• Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №1 2026р