Міжнародний день стеатогепатиту: участь українських спеціалістів

Стаття у форматі PDF

Підготувала канд. мед. наук Тетяна Можина

Прогресивний перебіг неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), від якої нині страждають понад 115 млн людей у всьому світі, призвів до глобального поширення та виникнення прихованої епідемії цієї патології. Згідно зі статистичними прогнозами кількість хворих на НАЖХП у 2030 р. зросте більш ніж у 3 рази та становитиме 357 млн осіб. Незважаючи на малосимптомність печінкового стеатозу та початкових стадій неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), НАЖХП та НАСГ визнані чинниками ризику іншої клінічно значущої супутньої патології: >70% пацієнтів страждають на ожиріння, ≈75% хворих – на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, 20-80% – на гіперліпідемію.

Зважаючи на тісний взаємозв’язок вищезазначених ризиків і захворювань, постала потреба переглянути самі визначення НАЖХП та НАСГ провідними спеціалістами світу. Тому на Міжнародному гепатологічному конгресі (EASL 2023) було схвалено нову номенклатуру, що ширше окреслює причини та наслідки НАЖХП, яка тепер є «стеатотичною хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією» (MASLD). Вона охоплює пацієнтів зі стеатозом печінки та хоча б одним із п’яти кардіо­метаболічних чинників ризику. Своєю чергою, термін НАСГ (NASH) замінено на «стеатогепатит, пов’язаний із метаболічною дисфункцією» (MASH).

#NASHday 2023

Враховуючи здатність MASH трансформуватися в цироз печінки (ЦП), гепатоцелюлярну карциному (ГЦК), провокувати розвиток атеросклерозу, серцево-судинних захворювань (ССЗ), гіпотиреозу, хронічної хвороби нирок, синдрому полікістозних яєчників та іншої патології, міжнародні експерти започаткували у 2018 р. інформаційно-просвітницьку кампанію під назвою «Міжнародний день НАСГ» (International NASH day) з метою привернення уваги до цього захворювання. Торік у цій ініціативі взяли учать представники з понад 70 країн, 22 міжнародні товариства, які сприяли поширенню інформації в соціальних мережах по всьому світу щодо НАЖХП (за новою номенклатурою, MASLD) та її ускладнень, активації скринінгу здоров’я печінки.

Попри активні воєнні дії, шостий рік існування кампанії не став винятком для клініцистів України: за підтримки компанії Abbott провідні вітчизняні гепатологи та лікарі-практики взяли участь 8 червня в #NASHday 2023, організувавши та провівши спеціалізований освітній вебінар. Доповіді, які розкривали сучасне ставлення відомих міжнародних товариств до особливостей перебігу, діагностики та лікування НАЖХП, представили д. мед. н., професор Ігор Миколайович Скрипник (Полтава), д. мед. н., професор Галина Дмитрівна Фадєєнко (Харків) і д. мед. н., професор Олександра Юріївна Філіппова (Дніпро).

Професійний погляд на фундаментальні основи НАЖХП

l НАСГ у світлі клінічних рекомендацій 2022-2023 рр.

Професор І.М. Скрипник, починаючи вебінар, підкреслив зміну багатьох стереотипів щодо НАЖХП. Протягом останніх років доведено, що НАЖХП не є долею виключно пацієнтів з ожирінням / надлишковою масою тіла. Зафіксовано досить високу поширеність НАЖХП у худих осіб, яка становить майже 19%. Визначення поняття «худий» різниться залежно від раси: європейців вважають худими при значенні індексу маси тіла (ІМТ) <25 кг/м², тоді як азіатів визнають худорлявими при ІМТ <22-23 кг/м². Важливою особливістю перебігу НАСГ у худих є високий рівень смертності (38%) порівняно з особами з надлишковою масою тіла (31%), ожирінням (33%). Саме в худорлявих осіб рівень смертності, пов’язаний із патологією печінки, становить 8% і перевищує аналогічний показник у пацієнтів із надлишковою вагою й ожирінням (3 та 4% відповідно). Нині триває вивчення патофізіологічних механізмів виникнення/прогресування НАЖХП у худих, але вже з’ясовано, що втрата метаболічної адаптації призводить до підвищення рівня жовчних кислот, зростання активності фарнезоїдних Х-рецепторів, що може спричиняти розвиток вісцерального ожиріння на тлі низького ІМТ.

Стрімке зростання кількості смертей від ЦП у 1990-2017 рр., збільшення кількості НАСГ-асоційо­ваного компенсованого та декомпенсованого ЦП спонукали міжнародних експертів переглянути ставлення до базової парадигми НАЖХП. Міжнародна група науковців під керівництвом M. Eslam (2020) іще декілька років тому вважала доцільним запровадити новий термін – «НАЖХП, асоційована з метаболічним синдромом» – із метою описання одночасного існування жирової хвороби печінки з іншими захворюваннями вірусної, автоімунної, алкогольної етіології, які разом прискорюють прогресування патології печінки. Н. Сhoi та співавт. (2020) запропонували змінити дефініцію НАЖПХ на метаболічно-асоційовану жирову хворобу печін­ки (МАЖХП); діагностика цієї патології ґрунтується на наявності метаболічної дисфункції, а не на виключенні інших патологічних станів. МАЖХП може співіснувати з іншими захворюваннями печінки, але посилання на алкоголь не має включатися в акронім.

Протягом останніх років значна кількість авторитетних міжнародних товариств оновила настанови, присвячені діагностиці та лікуванню НАЖХП: у 2021 р. EASL представила Delphi-консенсус, у якому 218 осіб (клініцисти, дослідники, адвокати, науковці й експерти громадянського суспільства) з 16 країн представили сучасні погляди на економічний тягар НАЖХП, способи та моделі підвищення інформованості населення, методики лікування, необхідні зміни суспільного ставлення до цієї проблеми.
В іншій настанові, представленій АССЕ (2022), підкреслюються значущість золотого стандарту діаг­ностики (біопсія печінки), її висока собівартість, інвазивність і пропонується широко використовувати неінвазивну методику оцінки фіброзу печінки – тест FIB-4, значення котрого розраховується з огляду на вік, АСТ, АЛТ, кількість тромбоцитів.
За значень FIB-4 >2,67 ризик фіброзу класифікують як високий, у діапазоні 1,3-2,67 він вважається невизначеним, при <1,3 ризик оцінюють як низький. Хворим на ЦД притаманний високий ризик розвитку НАСГ, прогресивного фіброзу, тому серед таких осіб рекомендується обов’язково проводити скринінг фіброзу печінки; пацієнтам із НАЖХП необхідно виконати скринінг ЦД 2 типу. Пацієнтам із перед-ЦД, ЦД 2 типу чи ≥2 метаболічними чинниками ризику (або візуалізаційними ознаками стеатозу печінки) первинну оцінку ризику фіброзу печінки слід повторювати що 1-2 роки за допомогою FIB-4.

Хворі на НАСГ-асоційований ЦП мають високий ризик розвитку ускладнень, вони потребують регулярного спостереження щодо виникнення ГЦК, варикозного розширення вен стравоходу, моніторингу ймовірної декомпенсації. Родичів першого ступеня хворих на НАСГ-асоційований ЦП варто проконсультувати щодо підвищеного індивідуального ризику, запропонувати їм скринінг прогресивного фіброзу печінки. Як сурогатний маркер гістологічного зменшення активності захворювання можуть використовувати зменшення АЛТ (зниження АЛТ на ≥17 Од/л асоційоване з гістологічним покращенням стану печінки), зниження вмісту жиру в печінці за результатами візуалізаційних досліджень.

Представники AASLD підкреслюють, що хворі на НАСГ і фіброз F2-F4 мають високий ризик розвитку захворювань печінки, смертності, тому таких пацієнтів відносять до групи ризику. У настанові наводиться перелік станів, асоційованих із розвитком НАЖХП (ЦД, вживання алкоголю), при цьому відзначається, що швидкість прогресування фіброзу та печінкової декомпенсації залежить від базової тяжкості патології (генетичне захворювання, індивідуальне середовище та супутнє захворювання).

l НАЖПХ та ССЗ

Професор Г.Д. Фадєєнко розкрила особливості патогенетичного та клінічного зв’язку НАЖХП і ССЗ. Анатомічний і фізіологічний зв’язок між печінкою та серцем зумовлює появу патогенетичної єдності між НАЖХП і ССЗ, що спричиняє одночасне існування захворювань серцево-судинної системи та печінки. До виникнення такої коморбідної патології призводять навіть однакові чинники ризику: похилий вік, чоловіча стать, надмірне вживання алкоголю, гіподинамія, нераціональне харчування, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, дисфункція щитоподібної залози, ЦД 2 типу. Оновлений перелік чинників ризику НАЖХП доповнений кишковим дисбіозом, гормональними порушеннями, генетичною схильністю (PNPLA3, TM6SF2), тоді як новий список чинників ризику ССЗ включає дисфункцію щитоподібної залози, високу частоту серцевих скорочень, порушення мінерального обміну, НАЖХП. Доведено, що ССЗ та непечінкові злоякісні новоутворення є найпоширенішими причинами смертності в пацієнтів із НАЖХП без прогресивного фіброзу, тоді як в осіб із НАЖХП та прогресивним фіброзом серед причин летальності переважають захворювання печінки.

Впродовж останніх років сформульовано нову концепцію, що пояснює коморбідний перебіг НАЖХП та ССЗ; вона заснована на здатності спільних метаболічних чинників ризику провокувати атеросклероз судин, який спричиняє розвиток як НАЖХП, так і ССЗ. Доведено, що НАЖХП є незалежним чинником ризику кальцифікації коронарних артерій, субклінічного атеросклерозу через збільшення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій, склеротичних змін аортального клапана, а виразність гістологічних змін у печінці прогресує одночасно зі збільшенням атеросклеротичного ураження судин. Метааналіз 27 пере­хресних  досліджень довів значущий зв’язок між НАЖХП та деякими маркерами субклінічного атеро­склерозу (товщина комплексу інтима-медіа сонних артерій, кальцифікація коронарних артерій, порушення вазодилятації). В інших метааналізах констатовано зростання ризику гострих серцево-судинних подій, аритмій, фібриляції передсердь, ішемічної хвороби серця (ІХС) і хронічної серцевої недостатності у хворих на НАЖХП унаслідок порушення метаболізму високоергічних фосфатів, інсулінорезистентності та розвитку функціональних, структурних змін серця. Згідно з результатами широкомасштабного мета­аналізу (6 досліджень, 7042 пацієнти) ризик розвитку ССЗ у хворих на НАЖХП підвищений у 4,12 раза (95% довірчий інтервал 1,58-10,75; р=0,004), в осіб жіночної статі він зростає в 7,32 раза (р<0,029), а в чоловіків – у 3,56 раза (р<0,027). Одним із пояснень такого зв’язку вважають формування локальних жирових депо в печінці, які визнані ваго­мішим предиктором порушення вуглеводного обміну, ніж наявність абдомінального (підшкірного, вісцерального) ожиріння на розвиток ЦД 2 типу й ІХС (рис. 1).

l Основні ризики при НАЖХП

Професор О.Ю. Філіппова присвятила увагу ризикам розвитку ускладнень і супутньої патології у хворих на НАЖХП. Доведено, що НАСГ є складовою частиною мультисистемних розладів: ожиріння, гіпертензії, дисліпідемії, ЦД 2 типу. Високий ризик виникнення НАЖХП мають особи віком понад 50 років, які ведуть сидячий спосіб життя, мають родичів першої лінії з НАСГ/ЦП та ознаки метаболічного синдрому, надлишкової маси тіла / ожиріння, дисліпідемії, страждають на ЦД, ендокринопатії, синдром полікістозних яєчників, синдром обструктивного апное сну, жовчнокам’яну хворобу та часто потерпають від сильного стресу. Наявність декількох перелічених чинників ризику НАЖХП призводить до синергізму їхньої дії та посилення негативного впливу на організм.

Перебіг НАЖХП асоційований із мультисистемним ураженням різноманітних органів: окрім високої ймовірності прогресування фіброзу печінки й розвитку ЦП та ГЦК, хворим на НАСГ притаманне значне зростання ризику виникнення ІХС, церебро­васкулярної патології, серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду, ЦД 2 типу, хронічної хвороби нирок (рис. 2).

Швидке прогресування НАСГ відбувається у хворих із супутнім ЦД 2 типу, ожирінням, дисліпідемією, метаболічним синдромом, синдромом полікістозних яєчників, НАСГ-асоційованим цирозом у близьких родичів. Провідними причинами прогресування НАСГ є активація фіброзу та значний ступінь фіброзних змін печінки (F2-F4). Оцінити ступінь фіброзу та швидкість прогресування НАЖХП за допомогою печінкових ферментів (АЛТ, АСТ) неможливо, тому що зазначені параметри не відображають стадію фіброзу. Із цією метою використовують різноманітні комбіновані показники (індекси), які передбачають урахування різних параметрів: співвідношення АЛТ/АСТ, вміст тромбоцитів, рівень γ-глутамілтранспептидази (ГГТП), вік тощо. Імовірність злоякісної трансформації, виникнення ГЦК зростає на тлі хронічного вірусного гепатиту В або С, алкогольного ЦП, НАСГ, ЦД, ЦП незалежно від його етіології. Отже, основними ризиками, притаманними хворим на НАЖХП, є прогресування стеатозу печінки, активація фіброзу та виникнення ЦП, злоякісна трансформація в ГЦК, розвиток гострого коронарного синдрому, дестабілізація перебігу артеріальної гіпертензії, ураження провідної системи серця та порушення серцевого ритму, декомпенсація перебігу ЦД.

Роль SAMe у лікуванні НАЖХП: одностайна думка експертів

Ставлення професора І.М. Скрипника. Підходи до лікування НАЖХП залишилися майже незмінними. У настанові АССЕ (2022) наголошується на першочерговості корекції способу життя за допомогою дієти (переважно середземноморської), зменшення ваги на 3-10%, обмеження вживання алкоголю та наводяться дані щодо здатності чорної кави зменшувати фіброз печінки. Настанова AASLD із клінічної оцінки та лікування НАЖХП (2023) передбачає застосування глюкагоноподібного пептиду (піоглітазону) для лікування НАСГ у хворих на ЦД 2 типу. Хворі на ожиріння із супутнім ЦД 2 типу матимуть користь у лікуванні НАЖХП за умови контролю ваги за допомогою семаглутиду/ліраглутиду або при застосуванні гліфлозинів (інгібіторів котранспортера глюкози 2 типу). Підкреслюються безпечність статинів і доцільність їх прийому з метою зниження ризику ССЗ та ймовірності трансформації стеатозу в ЦП у хворих на НАЖХП. Явища гіпертригліцеридемії рекомендується компенсувати зміною способу життя, прийомом ω₃-жирних кислот, ікосапент етилу або фібратів. Вітамін Е можна рекомендувати особам із НАСГ без супутнього ЦД 2 типу. Незважаючи на можливість застосування, семаглутид, піоглітазон, вітамін Е не мають протифіброзної активності, вони не рекомендовані для лікування ЦП. Також не рекомендовані для лікування НАСГ метформін, урсодезоксихолева кислота, інгібітори дипептидилпептидази-4, статини, силімарин через відсутність значної гістологічної користі.

Експерти АССЕ, AASLD підкреслюють відсутність схвалених Управлінням із контролю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) медикаментозних препаратів для лікування НАЖХП, але відзначають деякі ліки, що продемонстрували потенційну користь у терапії цієї патології. Серед молекул, які можуть бути використані для лікування НАСГ, розглядається доцільність застосування S-адеметіоніну (SAMe). Доведено, що зниження рівня SAMe асоційоване з прогресуванням ураження печінки, активацією запальних процесів, розвитком незворотних структурних і дистрофічних змін у печінці. Введення SAMe при НАСГ сприяє збільшенню рівня глютатіону, підвищенню текучості мембран, зростанню синтезу фосфоліпідів, зниженню експресії фактора некрозу пухлини-α та синтезу колагену 1 типу, активації β-окислення жиру в печінці, що забезпечує зниження активності запалення, фіброзу.

Ефективність SAMe (Гептрал^®) у разі НАСГ вивчалася в клінічних дослідженнях. В одному з них хворим на НАСГ із внутрішньопечінковим холестазом (ВПХ) призначали SАМе у дозі 1200 мг/добу (n=29), 800 мг/добу (n=27) або базисну терапію (n=28) протягом 4 місяців. Прийом 1200 мг препарату Гептрал^® сприяв нормалізуванню АЛТ, АСТ (рис. 3) та зниженню виразності диспепсії вже через 10 днів (p<0,05), через 6 місяців лікування констатовано зниження маси тіла й окружності талії в чоловіків.

Автори дослідження довели, що SAMe запобігає прогресуванню НАЖХП, активує синтез глутатіону та ліпопротеїнів дуже низької щільності, сприяє зниженню ступеня стеатозу завдяки зменшенню кількості жиру в печінці, покращує гістологічну структуру печінки, знижує ступінь стеатозу за даними ультразвукового дослідження. Завдяки тонізувальному впливу на головний мозок SAMe забезпечує нівелювання гепатогенної втоми при ВПХ, яка може спровокувати розвиток вегетативної дисфункції, безсоння, депресії, когнітивних порушень. Гепатогенна втома суттєво впливає на різноманітні аспекти життєдіяльності пацієнтів, знижуючи фізичну активність, продуктивність праці, якість життя та зумовлюючи соціальну ізоляцію. Застосування SAMe (Гептрал^®) дає змогу значно знизити виразність гепатогенної втоми у хворих на ВПХ (рис. 4).

Погляд професора Г.Д. Фадєєнко. Очевидно, що профілактика розвитку та прогресування НАЖХП неминуче сприятиме позитивному впливу на перебіг ССЗ і забезпечить успішність їх лікування та вторинної профілактики. Застосування SAMe (Гептрал^®), який посилює шлях транссульфурації, послаблює окислювальний стрес, знижує активність запалення та фіброзу в печінці, пригнічує апоптоз незмінених гепатоцитів, стимулює апоптоз раковозмінених гепатоцитів. SAMe здатний  не тільки покращувати функціональний стан печінки, але й потенційно поліпшувати стан ССЗ. Підтвердженням такого припущення можна вважати зменшення явищ дисліпідемії (нормалізування рівнів тригліцеридів, загального холестерину) одночасно з покращенням функціонального стану печінки (АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, ГГТП) у хворих на НАСГ (n=120), які отримували 400 мг препарату Гептрал^® внутрішньовенно протягом 14 днів із наступним переходом на пероральний прийом 500 мг 3 рази на добу протягом 48-52 днів (рис. 5).

Судження професора О.Ю. Філіппової. Згідно із сучасними концепціями ведення хворих на НАСГ потенційними терапевтичними цілями є корекція метаболічних порушень, пригнічення активності запалення та фіброгенезу. Зазначеної мети можна досягти за допомогою препарату Гептрал^®, який компенсує недостатність SАМе, що виникає на ранніх етапах НАЖХП навіть за нормальних біохімічних параметрів і/чи мінімального цитолізу. Відновлення рівня адеметіоніну дає змогу захистити гепатоцити, зменшити активність запальних процесів, необоротних структурних і дистрофічних змін у печінці. Усуваючи дефіцит ендогенного адеметіоніну та стимулюючи його вироблення, SAMe (Гептрал^®) чинить множинний вплив на печінку, підвищуючи щільність і стабільність мембран гепатоцитів, забезпечуючи дезінтоксикаційну, антиатерогенну, протифібротичну, протизапальну, антиоксидантну дії. Стандартна схема застосування препарату Гептрал^® передбачає покрокову схему призначення: парентеральна фаза заснована на внутрішньовенному або внутрішньом’язовому введенні 2 флаконів препарату (1000 мг/добу) протягом 14 днів, ентеральна фаза ґрунтується на пероральному прийомі таблеток 500 мг 2-3 рази на добу протягом ≥2 місяців. Застосування препарату Гептрал^® дає змогу поліпшити клінічний стан хворих уже із 7-го дня терапії завдяки усуненню гепатогенної втоми при ВПХ, нормалізації настрою, поліпшенню ГГТП, АЛТ, АСТ, тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності, а при довгостроковому застосуванні – зменшити ступінь стеатозу печінки, активність запалення та фіброзу. Гептрал^® можна застосовувати в схемах комбінованої терапії з іншими препаратами внаслідок доброго профілю безпеки та мінімальної ймовірності між­лікарських взаємодій.

Висновки експертів

НАЖХП являє собою неінфекційну епідемію ХХІ століття, сучасні рекомендації щодо діагностики та лікування котрої представлені в консенсусній заяві EASL (2021) і практичних настановах АССЕ (2022), AASLD (2023). Оригінальний препарат SAMe (Гептрал^®), який має подвійний фокус дії на печінку та головний мозок, сприяє уповільненню прогресування НАЖХП, знижує гепатогенну втому при ВПХ, покращує самопочуття.

Перебіг НАЖХП тісно пов’язаний із погіршенням стану серцево-судинної системи та розвитком ССЗ. Зниження активності окислювального стресу, запалення, поліпшення ліпідного та жовчного обмінів на тлі застосування SAMe можуть бути корисними для покращення стану хворих на НАЖХП і ССЗ завдяки протизапальному, антифібротичному, антиоксидантному, антиатерогенному, регенераторному, протективному ефектам препарату.

Головною особливістю чинників ризику НАЖХП є синергізм їхньої дії: вони потенціюють дію один одного. Синтез адеметіоніну пригнічується на всіх стадіях НАЖХП, тому застосування SAMe вважається патогенетично обґрунтованим.
SAMe (Гептрал^®) швидко й надовго знижує рівень печінкових ферментів, сприяє зменшенню проявів печінкової втоми при ВПХ та уповільненню прогресування метаболічних захворювань печінки.

UKR2285145

• Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №4 2023р.