Медикаментозна терапія гіпотиреозу: оновлений vs звичайний левотироксин

Стаття у форматі PDF

Переклала й адаптувала канд. мед. наук Тетяна Можина

Одним із найпоширеніших ендокринних захворювань є гіпотиреоз. Згідно з останніми епідеміологічними даними 4,7% мешканців Європи страждають на гіпотиреоз, переважно маючи субклінічну (4,11%) форму захворювання [1]. Статистичні звіти підкреслюють зростання поширеності гіпотиреозу: в США цей показник збільшився з 9,5% у 2012 р. до 11,7% у 2019 р., причому поширеність нелікованого гіпотиреозу за цей період зросла з 11,8 до 14,4% [2].

Консенсусний документ, підготовлений Американською тиреоїдною асоціацією (American Thyroid Association; ATA) спільно з Британською тиреоїдною асоціацією (British Thyroid Association; BTA) та Європейською тиреоїдною асоціацією (European Thyroid Association; ETA), називає левотироксин золотим стандартом терапії гіпотиреозу й наголошує на необхідності щоденного прийому щонайменше 1,2 мкг/кг левотироксину для досягнення належної компенсації [3]. Нині левотироксин є наріжним каменем медикаментозної терапії гіпотиреозу: застосування цього тиреоїдного гормону дає змогу вповільнити клінічне прогресування гіпотиреозу, нівелювати клінічні ознаки захворювання та скорегувати метаболічні порушення [3], але левотироксин не одразу посів центральне місце в стандартах лікування.

Лікування гіпотиреозу: історичні аспекти

Історію лікування гіпотиреозу умовно поділяють на декілька етапів; перший із них був найдовшим і полягав у накопиченні величезного масиву даних. Опис маніфестної форми гіпотиреозу знаходять у багатьох історичних документах: близькосхідні й аюрведичні тексти, що датуються I століттям нашої ери, містять перелік типових ознак зоба [4]. Відомі майстри епохи Відродження яскраво зображували на своїх полотнах людей із симптомами гіпотиреозу: його ознаки можна знайти в роботах Леонардо да Вінчі («Гротескна голова») та Моретто да Брешіа («Поклоніння пастухів») [5]. Однак перші спроби китайських лікарів лікувати зоб за допомогою екстрактів, отриманих із йодовмісних губок / морських водоростей, були інтуїтивними та не ґрунтувалися на розумінні фізіологічної ролі щитоподібної залози (ЩЗ).

Початок другого етапу в розкритті функції ЩЗ датують серединою ХІХ століття та пов’язують із публікацією описів поодиноких випадків кретинізму (рис. 1). Розвиток цієї патології пояснювали недорозвиненням/відсутністю ЩЗ та намагалися лікувати її, призначаючи екстракт ЩЗ овець, фактично закладаючи основи замісної гормональної терапії гіпотиреозу. Понад 100 років лікарі-практики використовували препарати, отримані з висушених ЩЗ великої рогатої худоби. Вони містили переважно тиреоглобулін, утворений левотироксином, Т3 та йодом, а їхніми вагомими недоліками були труднощі стандартизації, високий уміст йоду й небезпека наявності вірусу сказу корів. Важливим досягненням цього етапу, яке порівнюють з проривом у розвитку тиреодології, вважають представлення компанією Меrck у 1894 р. на фармацевтичному ринку препарату Тироїдин, який містив сухий екстракт ЩЗ вівці.

Ера ефективного лікування гіпотиреозу почалася з виділення природного левотироксину й отримання левотироксину синтетичного, придатного для широкого фармацевтичного застосування; прискорило цей процес отримання натрієвої солі левотироксину з високим рівнем розчинності, що дало змогу використовувати найдоступніший спосіб доставки лікарського засобу – пероральний прийом таблеток. Перший синтетичний левотироксин, який був зареєстрований у Німеччині у 1972 р., також презентувала компанія Merck. Поштовхом до масштабного застосування левотироксину стало відкриття його периферичної транс­формації в активну форму (трийодтиронін –Т3 під впливом дейодиназ, що дало змогу відмовитися від використання препаратів тваринного походження. Поява точних лабораторних методів визначення вмісту тиреотропного (ТТГ) та тирео­їд­них гормонів (вільних і зв’язаних) у сироватці крові, встановлення факту трансформації тиреоїд­них гормонів під впливом ферментів дейодиназ допомогли зрозуміти роль і функцію ЩЗ, усвідомити патофізіологічні зв’язки між гіпофізом, ЩЗ, органами-мішенями, полегшити діагностику дисфункцій ЩЗ та титрувати дози левотироксину [3].

Сучасний етап асоційований із покращенням формули левотироксину, що дало змогу зменшити коливання вмісту активної речовини, збільшити її стабільність і покращити ефективність лікування. Серед великої кількості левотироксиновмісних лікарських засобів, які представлені на українському фармацевтичному ринку, зазначена модифікація притаманна тільки оригінальному левотироксину, котрий презентує компанія Меrck (Німеччина) під торговою назвою Еутирокс.

Оновлений vs звичайний левотироксин: ключові властивості

Стара форма випуску

Замісна терапія з використанням звичайної форми випуску левотироксину визнана такими провідними товариствами, як АТА, ETA, BTA, ефективним способом відновлення тиреоїдного гомеостазу [3], незважаючи на деякі фармакокінетичні особливості.

З одного боку, синтетичний тироксин (натрієва сіль левотироксину) має кілька переваг: він повцністю ідентичний гормону, який продукується ЩЗ, та характеризується сприятливим фармакокінетичним профілем (табл.). У периферичних тканинах левотироксин також дейодується з утворенням Т3, за допомогою якого реалізуються основні ефекти тиреоїдних гормонів. Тривалий період напіввиведення (≈7 діб) дає змогу приймати левотироксин 1 раз на добу та забезпечує підтримання стабільного рівня тиреоїдних гормонів у сироватці крові [7].

З іншого боку, використання синтетичного левотироксину асоційовано з кількома клінічно важливими особливостями. Зазвичай левотироксин призначають перорально: він добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, його абсорбція в здорових дорослих натщесерце становить 70-80%. Незважаючи на добрі показники абсорбції, всмоктування левотироксину зменшується за прийому деяких харчових продуктів. Систематичний огляд 63 досліджень довів вірогідну взаємодію левотироксину з кавою, клітковиною, харчовими добавками кальцію, заліза: їх одночасний прийом призводить до зниження абсорбції левотироксину, тоді як уживання молока, соків, папаї, алюмініє- та хромовмісних добавок, вітаміну С сприяє посиленню всмоктування гормону [9]. Дотримання належного часового інтервалу між прийомом левотироксину та їжі, особливо кави, кальцію, заліза, є дієвим способом усунення небажаних взаємодій і забезпечення оптимальної ефективності левотироксину [9]. У зв’язку із цим левотироксин рекомендують приймати 1 раз на добу в один і той самий час (зазвичай уранці) за 30-40 хвилин до прийому їжі та щонайменше з 4-годинним інтервалом до/після застосування ліків.

Левотироксин є нестабільною речовиною, він дуже чутливий до світла, кисню та змін вологості [10], тому вплив цих чинників зовнішнього середовища при зберіганні левотироксину в домашніх умовах може негативно позначитися на ефективності терапії [10]. Не знаючи про це, велика кількість пацієнтів зберігає ліки в добре освітлених і вологих місцях, наприклад на кухні або у ванній кімнаті [11]. Велике практичне значення має не тільки місце, де тримають левотироксин, а також його упаковка. Доведено, що фізико-хімічні характеристики таб­леток левотироксину, які зберігаються у флаконах і скляних пляшечках, значно змінюються з часом, тоді як уміст вологи, твердість і час розпадання таблеток левотироксину в блістерній упаковці залишаються відносно незмінними [10]. Це дає змогу забезпечити відносну стабільність левотироксину й однакову ефективність таблеток у блістерній упаковці (100,8% – на початку дослідження, 99,6% – на 105-ту добу) порівняно з таблетками, які тримали у флаконах (прогресивне зниження зі 101,4% на початку дослідження до 93,9% на 105-ту добу) [10].

Ретельний аналіз властивостей левотироксину виявив іще одну важливу характеристику: препарат належить до засобів із вузьким терапевтичним індексом. Цей факт означає, що будь-який мінімальний вплив на левотироксин, зміна послідовності прийому, вибіркове/непостійне застосування, неправильне дозування або вживання таблеток, які піддавалися руйнувальному впливу зовнішнього середовища, можуть призвести до зниження ефективності лікування [10, 11].

Оновлений Еутирокс: відповідність міжнародним вимогам

Намагаючись збільшити результативність замісної терапії, регуляторні органи в галузі охорони здоров’я та контролю виробництва фармакопрепаратів США, Франції, Великої Британії, Китаю встановили суворіші критерії щодо виробництва таблеток лево­тироксину: відтепер можливі коливання вмісту активної речовини в препаратах левотироксину повинні становити 95-105% замість старої норми 90-110%. Посилення вимог пояснюють тим, що навіть незначні коливання (10-20%) добової дози левотироксину здатні змінити ефективність лікування, а збільшення стабільності препарату забезпечить результативність терапії.

Згідно з вимогами регуляторних органів щодо підвищення якості таблеток левотироксину компанія Меrck оновила склад оригінального левотироксину (Еутирокс) із метою досягнення вузького діапазону коливань активної речовини та збільшення стабільності препарату впродовж терміну зберігання. Зазначена мета була досягнута завдяки корекції складу допоміжних речовин: лактоза, яка містилася в старих формах випуску, замінена манітолом, додатково введена безводна лимонна кислота, тоді як основний компонент пігулки залишився незмінним і представлений натрієвою сіллю левотироксину [12]. Новий склад допоміжних речовин препарату Еутирокс, представлений кукурудзяним крохмалем, кроскармелозою натрію, желатином, магнієм стеаратом, лимонною кислотою та манітолом, захищено патентом. Саме завдяки таким змінам компанії-виробнику вдалося забезпечити стабільність молекули левотироксину протягом тривалого часу: серед великої кількості генеричних препаратів левотироксину тільки оригінальний Еутирокс має термін придатності 3 роки.

Клінічні дослідження довели, що оновлення допоміжного складу Еутироксу не чинить значущого впливу на якість активної субстанції та її фармакодинамічні характеристики: порівняння кривих «концентрація – час» таблеток зі старою й оновленою рецептурами довело їх тотожність щодо вмісту левотироксину (рис. 2) [7].

Доведено, що профіль безпеки оновленого препарату відповідає встановленому профілю старого левотироксину, а профіль користь/ризик залишається незмінним, тобто користь від застосування оновленого препарату Еутирокс переважає ризики, пов’язані з лікуванням [13]. Оновлена формула левотироксину (Еутирокс) відповідає сучасним суровим вимогам щодо специфікації ефективності, а також визнана біоеквівалентною формулі препарату, що існує здавна [14]. Біоеквівалентність оновленого складу старому означає, що при переході на оновлену форму випуску не потрібне визначення ТТГ. «Прийом оновленого препарату Еутирокс дасть пацієнтам можливість отримувати необхідну дозу активної речовини, що сприятиме підвищенню безпеки й ефективності лікування протягом тривалого часу», – вважають дослідники [14]. Щоденний прийом стабільної дози левотироксину створює умови для максимально швидкого досягнення  та підтримання еутиреоїдного стану. Використання оновленої форми випуску левотироксину у 18 краї­нах не супроводжувалося виникненням жодної проблеми, пов’язаної з безпекою оновленої форми препарату [15].

Компанія Меrck, виробник оригінального левотироксину, розробила спеціальну блістерну упаковку, яка максимально ефективно захищає Еутирокс від негативного впливу чинників зовнішнього середовища (світла, вологи та кисню) під час відкривання/закривання контейнера та/або розміщення його в спекотних/вологих приміщеннях порівняно з пластмасовими контейнерами / скляними флаконами [11]. Крім цього, таблетки Еутирокс не містять синтетичних барвників, лактози та глютену [12], що дає змогу призначати його хворим із прихованою/діагностованою непереносимістю цих поживних речовин, знизити ймовірність алергічних реакцій і покращити переносимість препарату, значно зменшити ризик розвитку побічних ефектів, пов’язаних із підвищеною чутливістю [12, 16].
На коробці та блістері оновленого Еутироксу з’явився новий напис – «модифіковані допоміжні речовини», який нагадує про відсутність лактози та наявність манітолу, лимонної кислоти у складі пігулок.

До додаткових переваг оновленого Еутироксу можна віднести прийнятну вартість: оптово- відпускна та рекомендована оптово-відпускна ціна оригінального левотироксину відповідають таким генеричних засобів [17], що дає пацієнтам змогу значно знизити власні витрати при придбанні якісного й ефективного засобу для лікування гіпотиреозу [18]. Нанесення шрифту Брайля на упаковку полегшує застосування препарату Еутирокс хворим із низькою гостротою зору. Слід зауважити, що протягом усього періоду використання в США Еутирокс не мав жодного відкликання з фармацев­тичного ринку [16].

Висновки

Зростання поширеності гіпотиреозу зумовлює подальше вдосконалення стандарту терапії, рекомендованого АТА, ETA, BTA, – замісної гормональної терапії синтетичним левотироксином. Найпопулярнішим у світі оригінальним препаратом левотироксину є Еутирокс, який щорічно приймають 53 млн пацієнтів у всьому світі [16]. Згідно з вимогами регуляторних органів оновлено допоміжний склад Еутироксу, що забезпечує стабільність і постійність концентрації активної речовини в сироватці крові, тривалий термін зберігання, високу ефективність і безпеку лікування. Блістерна упаковка, невеликий розмір пігулок, тривалий період напіввиведення роблять прийом Еутироксу (левотироксину) максимально зручним для пацієнтів, сприяючи підвищенню прихильності до лікування. Оновлений безлактозний Еутирокс (левотироксин) можна рекомендувати хворим із непереносимістю лактози, галактози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Широкий спектр дозування забезпечує індивідуальний підбір потрібної дози Еутироксу залежно від ступеня тяжкості гіпотиреозу та супутньої патології. Сучасна терапія гіпотиреозу ґрунтується на призначенні оновленого левотироксину (Еутирокс).

Література

  1. Mendes D., Alves C., Silverio N., et al. Prevalence of undiagnosed hypothyroidism in Europe: a systematic review and meta-analysis. Eur. Thyroid. J. 2019; 8 (3): 130-143. doi: 10.1159/000499751.
  2. Wyne K.L., Nair L., Schneiderman C., et al. Hypothyroidism prevalence in the United States: a retrospective study combining national health and nutrition exa mination survey and claims data, 2009-2019. J. Endocr. Soc. 2022; 7 (1): bvac172. doi: 10.1210/jendso/bvac172.
  3. Jonklaas J., Bianco A.C., Cappola A., et al. Evidence-based use of levothyroxine/liothyronine combinations in treating hypothyroidism: a consensus document. Thyroid. 2021; 31 (2): 156-182. doi: 10.1089/thy.2020.0720.
  4. Niazi A.K., Kalra S., Irfan A., et al. Thyroidology over the ages. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011; 15 (Suppl. 2): S121-6. doi: 10.4103/2230-8210.83347.
  5. Trinca F., Riva M.A. The representation of a goiter by Renaissance painter Moretto da Brescia. J. Endocrinol. Invest. 2019; 42 (9): 1133-1134. doi: 10.1007/s40618-019-01023-8.
  6. Kahaly G.J., Gottwald-Hostalek U. Use of levothyroxine in the management of hypothyroidism: a historical perspective. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 2; 13: 1054983. doi: 10.3389/fendo.2022.1054983.
  7. Lipp H.P. Administration and pharmacokinetics of levothyroxine. 2021 Mar 12. In: Kahaly G.J., editor. 70 years of levothyroxine [Internet]. Cham (CH): Springer; 2021.
  8. Colucci P., Yue C.S., Ducharme M., et al. A review of the pharmacokinetics of levothyroxine for the treatment of hypothyroidism. Eur. Endocrinol. 2013; 9 (1): 40-47. doi: 10.17925/EE.2013.09.01.40.
  9. Wiesner A., Gajewska D., Paśko P. Levothyroxine interactions with food and dietary supplements – a systematic review. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14 (3): 206. doi: 10.3390/ph14030206.
  10. Chun J. Stability of levothyroxine tablets in blister packaging versus bottles and vials under simulated in-use conditions. AAPS. 2022; 8: 15. doi: 10.1186/s41120-022-00062-5.
  11. Benvenga S., Papi G., Antonelli A. Refractory hypothyroidism due to improper storage of levothyroxine tablets. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017; 8: 155.
  12. EUTHYROX package insert. Provell Pharmaceuticals LLC; 2022.
  13. Lehnert H., Castello-Bridoux C., Channaiah B., et al. Comparison of safety profiles of the new and old formulations of levothyroxine in a first global introduction in France. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2021; 129 (12): 908-917. doi: 10.1055/a-1302-9343.
  14. Gottwald-Hostalek Ul., Uhl W., Wolna P., et al. New levothyroxine formulation meeting 95-105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmaco­kinetic trials. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33: 2: 169-174. doi: 10.1080/03007995.2016.1246434.
  15. Gottwald-Hostalek U., Tayrouz Y. Real world clinical experience with a new formulation of levothyroxine engineered to meet new and stricter regulatory requirements. Curr. Med. Res. Opin. 2021; 37 (12): 2093-2098. doi: 10.1080/03007995.2021.1978959.
  16. FDA.gov. Recalls, Market Withdrawals, & Safety Alerts. Available at: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts.
  17. AnalySource®. Reprinted with permission by First Databank, Inc. All rights reserved. 2023.
  18. Feldman R. The devil in the tiers. J. Law Biosci. 2021; 8 (1): lsaa081. doi: 10.1093/jlb/lsaa081.

UA-EUTH-PUB-072023-066

Категорії

Рубрики