Кардіометаболічний фенотип МАСХП: роль адеметіоніну в комплексній терапії

Стаття у форматі PDF

Підготувала канд. мед. наук Тетяна Можина

Прагнення тисяч лікарів до самовдосконалення та пізнання нового втілилося в реальність 20 березня 2025 р. під час онлайн-трансляції ІІІ Міжнародної школи «Сучасний лікар: від теорії до практики», яка була організована Всеукраїнською асоціацією безперервної професійної освіти лікарів. Яскравий весняний день зібрав перед моніторами провідних експертів і лікарів з різноманітних медичних галузей. Серед найцікавіших доповідей, які привернули увагу лікарів різних спеціальностей, особливо виділялася презентація докторки медичних наук, професорки Олександри Юріївни Філіппової (м. Дніпро) «Кардіометаболічний фенотип поліморбідності та метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП): мейнстрим у комплексному захисті пацієнта». Пропонуємо нашим читачам ознайомитися з основними положеннями цієї доповіді.

МАСХП: системне захворювання

Останніми роками стрімко змінюються уявлення про патофізіологію виникнення неалкогольної жирової хвороби печінки, що зумовило зміну дефініції захворювання й появу нового терміна – «МАСХП», який підкреслює значущість кардіометаболічних ризиків у виникненні та прогресуванні цієї патології, їхню здатність впливати на рівень інвалідизації та смертності [26]. Переконливо доведено, що вже на стадії стеатозу печінки (навіть за нормальних рівнів трансаміназ) ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), ускладнень і смерті зростає на 64%, а на стадії стеатогепатиту ризик розвитку ССЗ підвищується у 2-6 разів [8]. Визначено кардіометаболічні порушення, асоційовані з МАСХП: їх перелік очолюють гіперліпідемія (69,16%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 49,91-83,46) та ожиріння (51,34%; 95% ДІ 41,38-61,20), не менш значущими є метаболічний синдром (42,54%; 95% ДІ 30,06-56,05), артеріальна гіпертензія (АГ) (39,34%; 95% ДІ 33,15-45,88) та цукровий діабет (ЦД) 2-го типу (22,51%; 95% ДІ 17,92-27,89) [14]. Така полісистемність ураження перетворює МАСХП на системне захворювання, до виникнення котрого призводять надлишкове харчування, хронічний стрес, гіпокінезія, інфекції, дисбіоз кишківника, генетично зумовлені особливості імунної системи, алкоголь, куріння (рис. 1).

МАСХП і гепатоцелюлярна карцинома: фактори еволюції

Перелічені вище фактори спричиняють формування кардіометаболічного фенотипу МАСХП: ожиріння, АГ, порушення толерантності до глюкози та ЦД 2-го типу часто виникають разом зі стеатозом печінки, створюючи умови для його прогресування та зумовлюючи зростання ймовірності виникнення ССЗ і гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у хворих на МАСХП.

У дослідженні, виконаному під керівництвом М. Meroni, продемонстровано, що вплив кардіометаболічних факторів на стан пацієнтів з МАСХП посилюється залежно від ураження печінки [15]. Проаналізувавши стан пацієнтів з різноманітними стадіями стеатотичної хвороби печінки (СХП) (n=1538), науковці констатували цікавий факт: ви­явилося, що частота утворення каротидних бляшок у пацієнтів з МАСХП-ГЦК значно перевищувала таку в осіб з менш тяжким перебігом СХП [15]. Хворі на МАСХП-ГЦК вірогідно частіше страждали на АГ (76,5%), ніж хворі на фіброз печінки (46,8%), метаболічно-асоційований стеатогепатит (МАСГ) і стеатоз печінки (34,2 та 33,6% відповідно; p<0,0001) [15]. Подібну картину спостерігали щодо ЦД 2-го типу: найчастіше цю метаболічну патологію діагностували у хворих на МАСХП-ГЦК (58,8%) порівняно з неускладненим стеатозом (13,6%), МАСГ (19,15%) і фіброзом печінки (34,8%; в усіх випадках p<0,0001) [15]. Підтверджено вірогідний прямий кореляційний зв’язок між наявністю каротидних бляшок, АГ, ЦД 2-го типу та ризиком виникнення МАСХП-ГЦК (рис. 2).

Підтверджено також роль гіперліпідемії в розвитку й еволюції МАСХП-ГЦК: перевантаження тригліцеридами, дигліцеридами та церамідами спричиняє стрес ендоплазматичного ретикулуму й мітохондріальну дисфункцію, зумовлюючи збагачення як кальцієм, так і активними формами кисню, які безпосередньо беруть участь у мутагенезі ДНК, активації онкогенів або інгібуванні онкосупресорів [12]. Дисліпідемія здатна збільшувати схильність до розвитку ГЦК, навіть у популяції з низькою поширеністю вірусного гепатиту [20]; в цьому контексті ідея використання ліпідних біомаркерів як факторів прогресування хвороби стала надзвичайно привабливою [5]. Надмірне споживання холестерину нині розглядають як незалежний фактор ризику ГЦК у хворих на MAСХП незалежно від наявності цирозу. З іншого боку, перевантаження холестерином спричиняє ліпотоксичність гепатоцитів, опосередковуючи прогресування стеатозу до MAСГ [24].
Як профілактика ГЦК можуть використовуватися деякі маніпуляції з мікробіотою, спрямовані на відновлення еубіозу, а також агенти, що знижують рівень холестерину, як-от аторвастатин [27].

Останні дослідження відзначають декілька особливостей виникнення МАСХП-ГЦК. Установлено, що наявність супутніх ССЗ збільшує ймовірність виникнення злоякісних новоутворень [23], тоді як ЦД 2-го типу визнаний незалежним фактором ризику ГЦК як у чоловіків, так і в жінок; цей зв’язок посилюється при збільшенні тривалості ЦД 2-го типу, а також за наявності інших коморбідних метаболічних станів. Гіперглікемія, підвищені рівні інсуліну й інсуліноподібного фактора росту-1 демонструють проліферативні й онкогенні ефекти, посилюючи дію вже наявних кардіометаболічних факторів ризику та підтримуючи активність хронічного запального процесу, зумовлюючи виникнення та прогресування ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу в пацієнтів з МАСХП [23]. Одночасна наявність у пацієнта всіх чотирьох кофакторів кардіометаболічного фенотипу (дисліпідемія, ЦД 2-го типу, ожиріння й АГ) пов’язана з 8,1-разовим підвищенням ризику розвитку ГЦК (95% ДІ 2,48-26,7) [21].

Ще одним фактором, який призводить до еволюції МАСХП у ГЦК, є ожиріння [3]. Адже великий обсяг вісцеральної жирової тканини заважає діагностиці та скринінгу ГЦК під час проведення як інвазивних, так і неінвазивних скринінгових досліджень [21]. Два великі популяційні дослідження, проведені в Данії (n=43 965) та США (n=900 000), показали, що рак печінки вдвічі частіше розвивається в пацієнтів з ожирінням порівняно із загальною популяцією [4, 21]. Відносний ризик смерті від раку печінки в жінок і чоловіків з індексом маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2 зростає, відповідно, в 1,68 та 4,52 раза порівняно з особами з контрольної групи, ІМТ яких становив >21,8 кг/м2 [4]. Виконання баріатричного втручання пацієнтам з МАСХП асоційоване зі зниженням імовірності розвитку раку та ГЦК порівняно з хворими, які не погодилися на проведення оперативного лікування [18]. Висловлюється припущення, що саме втрата ваги після проведення баріатричного втручання покращує функцію печінки, імунний статус і забезпечує зменшення ризику розвитку ГЦК [19].

Особливе значення надають АГ, яку діагностують у 50% хворих на МАСХП. Застосування антигіпертензивних препаратів, у тому числі інгібіторів ангіо­тензинперетворювального ферменту, блокаторів кальцієвих каналів, блокаторів β-адренорецепторів, блокаторів рецепторів ангіотензину, тіазидних діуретиків, визнано критичним компонентом профілактики ГЦК через наявність незалежного зв’язку між наявністю АГ та ризиком ГЦК, а також поганим прогнозом [13]. Утім, досі не з’ясована здатність антигіпертензивних препаратів впливати на ймовірність виникнення ГЦК або ефективність протиракової терапії [25]. Останніми десятиліттями з’явилися тривожні дані щодо зростання відсотка пацієнтів з MAСХП, які страждають на неконтрольовану АГ, що саме по собі є негативним предиктором смертності, пов’язаної з ССЗ [10].

МАСХП: сучасні підходи до лікування

Такі особливі характеристики МАСХП, як багатосистемність і поліморбідність, значно впливають на терапевтичні підходи. Згідно із сучасними поглядами основні цілі терапії МАСХП, по-перше, полягають у зменшенні вмісту ліпідів у гепатоцитах, зниженні активності запалення, профілактиці розвитку або уповільненні прогресування фіброзу; по-друге, спрямовані на зниження кардіометаболічних ризиків, які виявлені в пацієнта. Оптимальний лікарський препарат повинен сприяти досягненню зазначених цілей і мати високий профіль безпеки.

Декілька років тому панувала думка про доцільність ініціювання терапії МАСХП тільки при підвищенні рівнів трансаміназ, тобто за умови виникнення стеатогепатиту. Нині всі експерти рекомендують поєднувати медикаментозну терапію МАСХП із заходами щодо зміни способу життя (правильне харчування та фізична активність); окрім цього, провідні спеціалісти підкреслюють, що кардіометаболічний фенотип МАСХП починає загрожувати життю пацієнта вже на стадії стеатозу. Саме тому сучасний підхід до ведення хворих на МАСХП передбачає ініціацію терапії без очікування на зміни печінкових проб. Наявні доказові дані стверджують, що для досягнення позитивного ефекту пацієнтам з МАСХП без ожиріння потрібно знизити вагу на 3-5%, особам з ожирінням – на 7-10%. Вважають, що хворим доцільно рекомендувати середземноморську або гіпокалорійну дієту, причому енергетичний дефіцит не має перевищувати 500 ккал на день від фізіологічної потреби [7].

Обов’язкове збільшення фізичної активності передбачає щоденне помірне аеробне навантаження (ходьба 30-40 хвилин на добу або 150-200 хвилин на тиждень). Існують деякі труднощі в досягненні нормальної маси тіла: тільки 20% пацієнтів здатні знизити вагу після рекомендації лікаря, а кількість хворих, здатних утримати досягнуту вагу, ще менша. Така метаболічна «гойдалка» з періодичним зниженням ваги та наступним її зростанням вважається небезпечнішою щодо прогнозу МАСХП, аніж утримання ваги на постійному рівні. Дієта визнана першою немедикаментозною інтервен­цією при МАСХП, але поки що питання оптимальної дієтотерапії для худих осіб з МАСХП залишається остаточно не визначеним.

Сучасні підходи до лікування МАСХП в осіб з коморбідним перебігом ЦД 2-го типу також передбачають нормалізацію маси тіла шляхом зміни способу життя (корекція харчування та розширення фізичної активності). Вважають, що дотримання дієти з обмеженим умістом вуглеводів і підвищеним умістом білка протягом 6 тижнів дає змогу досягти кращого контролю глікемії, знизити рівень тригліцеридів у сироватці крові та ступінь стеатозу печінки. Сучасні настанови рекомендують розглянути доцільність призначення піоглітазону (30-45 мг на добу) хворим на МАСХП і ЦД 2-го типу для зменшення стеатозу й інтенсивності запалення в печінці, але цей препарат спричиняє зростання ваги та збільшення ризику розвитку раку сечового міхура, остеопорозу при довгостроковому прийманні. Препарат не рекомендований хворим на хронічну серцеву недостатність та особам, які отримують високі дози інсуліну / його аналогів або амлодипіну. Водночас хворим на МАСХП і ЦД 2-го типу для зниження маси тіла, зменшення інсулінорезистентності та лабораторних показників запалення призначають аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (ліраглутид 1,8-3,0 мг на добу, семаглутид 2,4 мг на тиждень). Ці препарати стимулюють глюкозозалежну секрецію інсуліну, зменшують ліпогенез de novo та сприяють зниженню маси тіла, інсулінорезистентності, рівнів сироваткових трансаміназ. Наразі остаточно невідомо, через який механізм досягається зниження ваги: через здатність цих лікарських засобів безпосередньо впливати на гепатоцити та зменшувати тим самим тяжкість стеатозу печінки або через зменшення об’єму вісцеральної жирової тканини.

Лікування МАСХП в окремих цільових групах: фокус на адеметіонін

Зважаючи на основні патогенетичні ланки розвитку МАСХП і ЦД 2-го типу – двох захворювань, які мають спільний основний орган-мішень – печінку, перспективним напрямом лікування обох патологій вважають корекцію функції гепатоцитів. Одним зі шляхів досягнення цієї мети у хворих з коморбідним перебігом МАСХП і ЦД 2-го типу може бути призначення адеметіоніну (в Україні адеметіонін (Гептрал®) зареєстрований до застосування при внутрішньопечінковому холестазі, включно з холестазом на тлі неалкогольної стеатогепатопатії). Такий висновок можна зробити з огляду на доказові дані щодо виникнення стеатозу печінки та його подальше прогресування в стеатогепатит за умови відсутності метильних груп у вигляді S-аденозил-L-метіоніну [9]. Доведено також зниження швидкості трансметилювання метіоніну в інсулінорезистентних пацієнтів з МАСГ [1, 22].

Адеметіонін може бути включений до схеми лікування хворих на МАСХП із супутнім ожирінням. Призначення адеметіоніну хворим на неалкогольний стеатогепатит і ожиріння з одночасним дотриманням дієтичних рекомендацій сприяє зменшенню активності печінкових трансаміназ, поліпшенню ультрасонографічної картини печінки та нівелюванню проявів астенії, гепатогенної втоми при внутрішньопечінковому холестазі (ВПХ), депресії [6, 16]. Застосування адеметіоніну (Гептрал®) у хворих на неалкогольний стеатогепатит і ожиріння в добовій дозі 1200 мг протягом 4 місяців не тільки забезпечило нормалізацію печінкових проб, але й супроводжувалося зменшенням ІМТ й окружності талії [16].

Доцільним є також розширення схеми лікування хворих на МАСХП з дисліпідемією шляхом призначення адеметіоніну. Встановлено, що корекція дисліпідемії у хворих на МАСХП сприяє покращенню ліпідного обміну та зниженню ризику розвитку ССЗ незалежно від наявності супутнього ЦД 2-го типу, ожиріння. Із цією метою переважно застосовують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) в дозах, необхідних для досягнення цільового рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності: в низці досліджень доведено, що ці препарати сприяють зменшенню вираженості стеатозу, запалення та фіброзу в пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом і дисліпідемією. Подібний позитивний вплив на ліпідний обмін чинить адеметіонін (Гептрал®): його призначення хворим на неалкогольну жирову хворобу печінки в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 8 тижнів забезпечило вірогідне покращення вмісту холестерину та тригліцеридів [22] (рис. 4). Визнано доцільним також одночасне застосування статинів і адеметіоніну: їх комбінований прийом протягом 6 місяців сприяв достовірному зменшенню сироваткового вмісту холестерину та тригліцеридів [11]. Слід додати, що сприятливі зміни ліпідного обміну на тлі застосування адеметіоніну є додатковим ефектом Гептрал®. Ця особливість значно розширює терапевтичний потенціал препарату, який, згідно з класичними уявленнями, спрямований саме на нівелювання явищ ВПХ та мінімізацію цитолітичного синдрому.

Призначення адеметіоніну (Гептрал®) показане пацієнтам з МАСХП, перебіг якої супроводжується ВПХ. Гептрал® вважають провідним препаратом для комплексної терапії пацієнтів через його здатність нормалізувати жовчовиділення, покращувати функціональні показники печінки, поліпшувати ультразвукову картину печінки (через 1 місяць застосування), а також забезпечувати позитивні зміни ліпідограми (з 2-го місяця терапії) (рис. 5) [2].

Висновки

МАСХП є мультисистемним захворюванням, яке характеризується прогресивним ушкодженням печінки, розвитком основних позапечінкових і печінкових ускладнень (ССЗ, ожиріння, ЦД 2-го типу, дисліпідемія, цироз печінки, ГЦК), які роблять основний внесок у смертність населення. Лікування МАСХП має на меті: профілактику прогресування хвороби печінки, регрес стеатозу, стеатогепатиту та фіброзу, зниження кардіометаболічних факторів ризику. Синтез адеметіоніну пригнічується на всіх стадіях розвитку МАСХП, а ВПХ є прогностично несприятливим фактором, тому патогенетично обґрунтованим вважається широке застосування адеметіоніну (Гептрал®), особ­ливо на стадіях захворювання, коли зміни біохімічних маркерів печінки є випадковою знахідкою.

Література

  1. Amangurbanova M., Huang D.Q., Noureddin N., Tesfai K., Bettencourt R., et al. A prospective study on the prevalence of MASLD in patients with type 2 diabetes and hyperferritinaemia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2025 Feb; 61 (3): 456-464. doi: 10.1111/apt.18377. Epub 2024 Nov 5. PMID: 39499168.
  2. Anstee Q.M., et al. S-adenosyl-L-methionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J. Hepatology. 2012; 57: 1097-1109.
  3. Caldwell S.H., Crespo D.M., Kang H.S., Al-Osaimi A.M. Obesity and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004; 127: S97-103. doi: 10.1053/j.gastro.2004.09.021.
  4. Calle E.E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M.J. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1625-1638. doi: 10.1056/NEJMoa021423.
  5. Cho Y., Cho E.J. Association between lipid profiles and the incidence of hepatocellular carcinoma: a nationwide population-based study. Cancers. 2021; 13 (7): 1599. doi: 10.3390/cancers13071599.
  6. Dansinger M.L., Tatsioni A., Wong J.B., et al. Meta-analysis: the effect of dietary counseling for weight loss. Annals of International Medicine. 2007; 147: 41-50.
  7. Tacke F., Horn P., Wai-Sun Wong V., Ratziu V., Bugianesi E., et al. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Journal of Hepatology. 2024. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.031.
  8. Gjorgjieva M., Mithieux G., Rajas F. Hepatic stress associated with pathologies characterized by disturbed glucose production. Cell. Stress. 2019 Jan 28; 3 (3): 86-99. doi: 10.15698/cst2019.03.179.
  9. Guo T., Dai Z., You K., Battaglia-Hsu S.F., Feng J., et al. S-adenosylmethionine upregulates the angiotensin receptor-binding protein ATRAP via the methylation of HuR in NAFLD. Cell. Death Dis. 2021 Mar 22; 12 (4): 306. doi: 10.1038/s41419-021-03591-1. PMID: 33753727; PMCID: PMC7985363.
  10. Kasper P., Martin A., Lang S., Demir M., Steffen H.M. Hypertension in NAFLD: an uncontrolled burden. J. Hepatol. 2021; 74: 1258-1260. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.019.
  11. Boming L. Observation of efficacy of ademetionine for treating non-alcoholic fatty liver disease. Chinese J. Hepatol. 2011; 16 (4).
  12. Longo M., Meroni M., Paolini E., Erconi V., Carli F., et al. TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 loss-of-function genetic variants impact on NAFLD development and progression both in patients and in in vitro models. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 13: 759-788. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.11.007.
  13. Lopez-Lopez V., Gomez Ruiz A., Lopez-Conesa A., Brusadin R., Cayuela V., Caballero-Illanes A., et al. Effects of primary hypertension treatment in the oncological outcomes of hepatocellular carcinoma. Ann. Transl. Med. 2020; 8: 844. doi: 10.21037/atm.
  14. Mantovani A., Csermely A., Petracca G., Beatrice G., Corey K.E., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2021 Nov; 6 (11): 903-913. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00308-3.
  15. Meroni M., Longo M., Dongiovanni P. Cardiometabolic risk factors in MASLD patients with HCC: the other side of the coin. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1411706. doi: 10.3389/fendo.2024.1411706.
  16. Noureddin M., Mato J.M., Lu S.C. Nonalcoholic fatty liver disease: update on pathogenesis, diagnosis, treatment and the role of S-adenosylmethionine. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2015 Jun; 240 (6): 809-820. doi: 10.1177/1535370215579161. Epub 2015 Apr 13. PMID: 25873078; PMCID: PMC4818965.
  17. Polyzos S.A., Chrysavgis L., Vachliotis I.D., Chartampilas E., Cholongitas E. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: insights in epidemiology, pathogenesis, imaging, prevention and therapy. Semin. Cancer Biol. 2023; 93: 20-35. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.04.010.
  18. Rustgi V.K., Li Y., Gupta K., Minacapelli C.D., Bhurwal A., et al. Bariatric surgery reduces cancer risk in adults with nonalcoholic fatty liver disease and severe obesity. Gastroenterology. 2021; 161: 171-184.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.021.
  19. Saito Y., Morine Y., Ikemoto T., Yamada S., Teraoku H., et al. Preoperative weight loss program for hepatocellular carcinoma patients with high body mass index in hepatectomy. World J. Surg. 2023; 47: 3348-3355. doi: 10.1007/s00268-023-07220-0.
  20. Shin H.S., Jun B.G., Yi S.W. Impact of diabetes, obesity, and dyslipidemia on the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases. Clin. Mol. Hepatol. 2022; 28: 773-789. doi: 10.3350/cmh.2021.0383.
  21. Simon T.G., King L.Y., Chong D.Q., Nguyen L.H., Ma Y., et al. Diabetes, metabolic comorbidities, and risk of hepatocellular carcinoma: results from two prospective cohort studies. Hepatology. 2018; 67: 1797-1806. doi: 10.1002/hep.29660.
  22. Guo T., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. PLOS One. 2015; 10 (3): e0122124.
  23. Tapia-Vieyra J.V., Delgado-Coello B., Mas-Oliva J. Atherosclerosis and cancer; a resemblance with far-reaching implications. Arch. Med. Res. 2017; 48: 12-26. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.03.005.
  24. Van Rooyen D.M., Larter C.Z., Haigh W.G., Yeh M.M., Ioannou G., et al. Hepatic free cholesterol accumulates in obese, diabetic mice and causes nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2011; 141: 1393-1403.e1-5. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.040).
  25. Wang Z., Lu J., Hu J. Association between antihypertensive drugs and hepatocellular carcinoma: a trans-ancestry and drug-target Mendelian randomization study. Liver Int. 2023; 43: 1320-1331. doi: 10.1111/liv.15566.
  26. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., Henry A., Van Dongen C., Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1; 77 (4): 1335-1347. doi: 10.1097/HEP.0000000000000004.
  27. Zhang X., Coker O.O., Chu E.S., Fu K., Lau H.C.H. Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. Gut. 2021; 70: 761-774. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319664.
  28. Drapkina O.M., et al. Ademetionine and simvastatin in patients with NAFLD and metabolic syndrome. WCIRDC Abstract Endocrin. Pract. 2011; 17: 21A.

Категорії

Рубрики