Епідеміологія, скринінг і спільне лікування цукрового діабету 2-го типу та метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки: хибні твердження vs факти
Автор: Олена Олександрівна ПОГРЕБНЯК, терапевтка, клінічний дієтолог, лікарка УЗД Regional Klaudian Hospital (м. Млада-Болеслав, Чехія), кандидатка медичних наук, асистентка кафедри загальної практики – сімейної медицини Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, Україна), експертка ГО «Асоціація превентивної та антиейджинг медицини», член Європейської асоціації з вивчення печінки, Британської асоціації дієтологів, Асоціації дієтологів України
Останніми роками точаться активні дискусії внаслідок зростання уваги до особливостей перебігу метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки (МАСХП), яка раніше була відома під назвою «неалкогольна жирова хвороба печінки» (НАЖХП), на тлі цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. За цей час встигли сформуватися деякі хибні уявлення та спірні твердження, котрі потребують корекції. Розглянемо найпоширеніші з них, зберігаючи абревіатури, які використовували науковці, позначаючи НАЖХП/МАСХП відповідно до дефініцій, що діяли на час публікації авторських рукописів.
Твердження. Зростання уваги до стеатотичної хвороби печінки (СХП) серед хворих на ЦД 2-го типу досить надумане, адже для цього немає жодних підстав.
Факти. Ситуація щодо поєднаного перебігу МАСХП і ЦД 2-го типу насправді дуже критична. Клініцисти б’ють на сполох через уперті статистичні дані.
Останні цифри, наведені в масштабному метааналізі 123 досліджень (у яких значну кількість хворих становили пацієнти з ЦД 2-го типу, n=2 224 144), яскраво підкреслюють актуальність цієї проблеми. Нині глобальна об’єднана поширеність НАЖХП/МАСХП серед хворих на ЦД 2-го типу оцінюється в 65,33% (95% довірчий інтервал (ДІ) 62,35-68,18%) [28]. Науковці не тільки відзначили тенденцію (р=0,07) до значущого зростання цього показника з 55,86% (95% ДІ 42,38-68,53%) у 1990-2004 рр. до 68,81% (95% ДІ 63,41-73,74%) у 2016-2021 рр., а й визначили регіони з найбільшою поширеністю цієї патології (рис. 1).
Виявилося, що від поєднаного перебігу НАЖХП/МАСХП і ЦД 2-го типу переважно потерпають мешканці Східної Європи – поширеність комбінації зазначених патологій становить 80,62% (95% ДІ 75,72-84,73%), на другій сходинці – країни Близького Сходу (71,24%; 95% ДІ 62,22-78,84%). Дані 12 випробувань, дизайн яких передбачав проведення гістологічного дослідження печінки, представили відомості щодо глобальної об’єднаної поширеності неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) / метаболічно-асоційованого стеатогепатиту (МАСГ): вона становить 66,44% (95% ДІ 56,61-75,02%). Показники глобальної об’єднаної поширеності значного (40,78%; 95% ДІ 24,24-59,70%) та прогресивного (15,49%; 95% ДІ 6,99-30,99%) фіброзу печінки також викликають велику настороженість. Ці дані яскраво підкреслюють, що значна кількість пацієнтів з НАЖХП/МАСХП і ЦД 2-го типу мають НАСГ/МАСГ або прогресивний фіброз. Поширене зростання поєднаного перебігу НАЖХП/МАСХП і ЦД 2-го типу супроводжується зростанням об’єднаної смертності від усіх причин (16,79 на 1000 людино-років; 95% ДІ 10,64-26,40), серцево-судинної смертності (4,19 на 1000 людино-років; 95% ДІ 1,34-7,05), смертності від пухлин позапечінкової локалізації (6,10 на 1000 людино-років; 95% ДІ 0,78-4,88) та раку печінки (2,15 на 1000 людино-років; 95% ДІ 0,00-2,21) [28].
Твердження. Порушення вуглеводного обміну, яке відзначається при ЦД 2-го типу, складно пов’язати із запаленням і фіброзом печінки, адже рівень глікемії регулює виключно підшлункова залоза.
Факти. Завдяки зусиллям чотирьох органів, або «чотирьох мушкетерів», як їх назвав S. Ballestri [10], а саме печінки, вісцеральної жирової тканини, підшлункової залози та м’язів, здійснюється гомеостаз глюкози в організмі людини. Цей взаємозв’язок відомий уже декілька років та описаний як «двонаправлений вплив між НАЖХП і ЦД» (рис. 2).
Доведено, що НАЖХП відіграє ключову роль у розвитку ЦД 2-го типу, а сам ЦД 2-го типу спричиняє накопичення ліпідів у гепатоцитах [10], що призводить до виникнення так званого згубного кола, за якого ЦД створює умови для виникнення стеатозу печінки, котрий через посилення інсулінорезистентності, викид прозапальних цитокінів і діабетичних гепатокінів, зростання активності перекисного окислення ліпідів не лише індукує розвиток фіброзу, цирозу та раку печінки, а й зумовлює прогресування порушень вуглеводного обміну [10].
Своєю чергою, внутрішньопечінкове накопичення жиру активує запалення печінки, яке створює умови для розвитку атерогенної дисліпідемії (збільшення вмісту холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів і зниження холестерину ліпопротеїнів високої щільності) й артеріальної гіпертензії через активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Одночасно відбувається активація системного запального стану (підвищення рівня С-реактивного білка, прозапальних цитокінів) і процесів коагуляції [22, 27]. Усе це створює умови для розвитку діабетичних макро- та мікросудинних ускладнень. З іншого боку, ЦД 2-го типу й системна інсулінорезистентність спричиняють збільшення потоку вільних жирних кислот з периферичних тканин до печінки, що знову призводить до збільшення внутрішньопечінкового вмісту жиру та, відповідно, прогресування НАЖХП/МАСХП до НАСГ, цирозу й гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [10, 27].
Твердження. Зміна міжнародної номенклатури НАЖХП не минула безслідно, нині активно застосовують терміни «СХП» і «МАСХП», але це не вплинуло на алгоритми діагностики ані ЦД, ані МАСХП.
Факти. Такі провідні міжнародні організації, як Європейська асоціація з вивчення печінки (EASL) [8, 13] і Американська асоціація з вивчення хвороб печінки (AASLD) [14], не тільки пропонують використовувати нові терміни, а й рекомендують здійснювати діагностику СХП/МАСХП на підставі нових діагностичних критеріїв. Класифікацію НАЖХП було змінено у зв’язку з новими даними щодо виникнення та прогресування хвороби, через це модифікації зазнала не лише назва, але й підходи до діагностики та лікування. Згідно з визначенням метаболічно-асоційованої жирової хвороби печінки (МАЖХП), запропонованим експертами AASLD, виявлення лабораторно-інструментальних ознак стеатозу печінки у хворих на ЦД 2-го типу є достатнім підґрунтям для безпосереднього діагностування МАЖХП (рис. 3).
Експерти EASL, хоча наводять дещо інший перелік кардіометаболічних факторів, які потрібно використовувати при діагностиці МАСХП (табл. 1), також підкреслюють, що «ЦД 2-го типу й ожиріння (особливо абдомінальне) є метаболічними захворюваннями, які мають найбільший вплив на природний перебіг МАСХП, включно з прогресуванням МАСХП/МАСГ-пов’язаного фіброзу, цирозу печінки та ГЦК (рівень доказовості 2, сильний консенсус)» [13].
Твердження. Незрозуміло, навіщо провідні міжнародні гепатологічні організації ретельно наголошують на потребі контролювання переддіабету та ЦД у хворих на МАСХП, адже погіршення вуглеводного обміну не вплине на стан печінки.
Факти. Розглядаючи це питання, слід зазначити, що зв’язок між МАСХП і ЦД 2-го типу є двоспрямованим: переддіабет/ЦД погіршує перебіг МАСХП, а МАСХП, своєю чергою, ускладнює перебіг ЦД. «Захворювання печінки дедалі більше визнають основним ускладненням діабету», – зауважують експерти-ендокринологи з Американської діабетологічної асоціації (ADA). Встановлено, що хворі на ЦД порівняно з особами без цього метаболічного захворювання частіше мають тяжчі гістологічні форми СХП, як-от стеатогепатит із прогресивним фіброзом, навіть на тлі незміненого сироваткового рівня амінотрансфераз [25]. Дані, отримані на найвищому доказовому рівні (метааналізи, систематичні огляди), свідчать, що у хворих на ЦД 2-го типу ймовірність розвитку печінкової декомпенсації та ГЦК протягом 5 років (13,85 і 3,68% відповідно) вірогідно перевищує таку в осіб без ЦД 2-го типу (3,95 і 0,44% відповідно). Ба більше, наявність ЦД і вихідний глікозильований гемоглобін (HbA1c) визнано незалежними предикторами печінкової декомпенсації та ГЦК, причому ризик виникнення такої гепатологічної патології, як цироз печінки, ускладнення цирозу, та смерті від захворювання печінки у хворих на ЦД 2-го типу у 2,25 раза вищий, аніж в осіб без ЦД [22].
Крім цього, комбінація МАСХП і ЦД 2-го типу негативно впливає на стан серцево-судинної системи, нирок, головного мозку (рис. 4).
Поширене запитання. Якщо стан печінки настільки важливий для компенсації ЦД 2-го типу, то чому міжнародні ендокринологічні настанови з лікування ЦД не містять положень щодо скринінгу МАСХП та її корекції?
Факти. Положення відомої міжнародної настанови щодо надання допомоги хворим на ЦД 2-го типу, яку щорічно оновлюють експерти ADA [11], вже протягом декількох років підкреслюють доцільність скринінгу МАСХП у хворих на ЦД (табл. 2).
Ба більше, нещодавно оновлені стандарти ADA з ведення хворих на ЦД 2-го типу (2025) містять положення щодо обов’язкового скринінгу МАСХП на етапі збирання анамнезу, виявлення супутньої патології печінки, призначення біохімічних аналізів для оцінювання функціонального стану печінки, а також обов’язкового визначення фіброзу печінки за допомогою розрахунку індексу FIB-4 [11]. Експерти пропонують застосовувати такий алгоритм (рис. 5).
Поширене запитання. Невже існують особливості лікування пацієнтів з МАСХП і ЦД 2-го типу?
Факти. Сучасні погляди на ведення хворих з такою комбінованою патологією спочатку можуть здатися дуже подібними до звичайних стандартів ведення пацієнтів окремо з МАСХП і ЦД, але є деякі особливості. Спільне ведення МАСХП і ЦД ґрунтується на трьох китах: модифікації способу життя, призначенні медикаментозної терапії, виконанні хірургічних втручань (рис. 6).
Особливий акцент робиться на збільшенні фізичної активності завдяки аеробним фізичним вправам і покращенню міцності м’язів, а також корекції звичного раціону харчування, адже доведено, що дієтичні звички хворих на МАСХП і ЦД 2-го типу мають деякі спільні риси. По-перше, вони вживають значну кількість фруктози, яка може негативно позначатися на здоров’ї, ймовірно, через надлишок енергії або особливий шлях її метаболізму в таких осіб [23]. Це призводить до рекомендації щодо обмеження вживання солодких напоїв, соків, меду, сухофруктів, черешні, винограду, груш, динь, манго, апельсинів, солодких яблук [23]. По-друге, розглядається доцільність корекції кишкового мікробіому через його здатність впливати на всмоктування вуглеводів, коротколанцюгових жирних кислот і навіть ліків [12]. По-третє, вказується на необхідність відновлення вмісту дефіциту S-аденозилметіоніну (SAMe), який не тільки виникає при хронічних захворюваннях печінки, але й спричиняє їх прогресування (рис. 7) [3].
Таке ставлення зумовлено особливостями метаболізму метіоніну, котрий як один з біциклічних метаболічних шляхів одновуглецевого обміну з’єднує фолатний цикл із транссульфуруванням. Окрім того, що метіонін є попередником синтезу глутатіону й основним донором метильної групи для метилювання нуклеїнових кислот, фосфоліпідів, гістонів, біогенних амінів і білків, метаболіти метіоніну можуть брати участь у синтезі поліамінів. Порушення метаболізму метіоніну здатне посилювати пошкодження гепатоцитів, а зміни активності ключових ферментів його метаболізму – метіонінаденозилтрансферази (MAT)1A та MAT2A/MAT2B – тісно пов’язані з фіброзом і ГЦК [18]. Більшість дослідників сходяться на думці, що адекватний прийом препаратів метіоніну може допомогти зменшити пошкодження печінки у хворих на МАСХП і ЦД 2-го типу [17, 26].
Твердження. Доцільність застосування SAMe при МАСХП у поєднанні з ЦД 2-го типу не вивчена.
Факти. Перспективність використання SAMe при МАСХП і ЦД 2-го типу доведено в експериментальних і клінічних дослідженнях [17, 26].
Гепатопротекторну активність SAMe при МАСХП із внутрішньопечінковим холестазом пояснюють підвищенням рівня глутатіону, посиленням активності біохімічних реакцій, які сприяють утворенню ліпопротеїнів дуже низької щільності та виведенню тригліцеридів, а також інгібуванням прозапальних цитокінів і апоптозу, опосередкованим підвищенням експресії фарнезоїдних Х-рецепторів (FRX) [20]. Отримані дані дають дослідникам змогу стверджувати, що SAMe значно зменшує накопичення ліпідів та окислювальний стрес у печінці головним чином завдяки покращенню β-окиснення в мітохондріях, видалення тригліцеридів з гепатоцитів. SAMe створює умови для нівелювання ендотеліальної дисфункції, сприяючи зменшенню накопичення ліпідів та інгібуючи синтез прооксидантів в ендотеліальних клітинах [26].
Твердження. За потреби призначення SAMe хворим на МАСХП і ЦД 2-го типу можна використовувати будь-який SAMe-вмісний препарат.
Факти. Будь-який SAMe-вмісний препарат має декілька особливостей, які зумовлені фармакодинамічними особливостями основного компонента: виявляється, SAMe являє собою рацемічну суміш S- та R-ізомерів, причому клінічний ефект забезпечує саме S-ізомер, якого в засобі має бути переважна кількість. У разі нестабільності активної частини препарату, тобто S-ізомерів, відбуваються її трансформація в неактивну форму R-ізомеру та розпад з утворенням метаболітів. Присутність навіть невеликого відсотка продуктів розпаду є неприпустимою, тому що це свідчить про втрату активності засобу [9, 20, 21]. Оригінальний препарат SAMe (Гептрал®) має стабільну сіль діючої речовини зі вмістом S-ізомерів не менш ніж 80-85% на момент виробництва [4].
Твердження. Гепатопротекторні властивості SAMe (Гептрал®) добре доведені, але невідомий його вплив на вуглеводний обмін.
Факти. Встановлено, що SAMe (Гептрал®) відновлює функціональну здатність гепатоцитів завдяки антиоксидантному ефекту, відновленню структури та функції гепатоцитів, зменшенню активності запального процесу й фіброгенезу, сприятливому імуномодулювальному впливу [1, 6, 9, 20, 21]. У низці робіт яскраво продемонстровано здатність SAMe (Гептрал®) покращувати ліпідний і вуглеводний обмін завдяки елімінації тригліцеридів разом з ліпопротеїнами дуже низької щільності та зменшенню кількості жиру в печінці внаслідок впливу на FRX і регуляції активності печінкового глюконеогенезу [1, 6, 9, 20, 21].
У ході клінічних спостережень установлено прямий кореляційний зв’язок між рівнем глікемії та значеннями АЛТ, лужної фосфатази, тобто зростання активності печінкових проб з ознаками внутрішньопечінкового холестазу спричиняє погіршення компенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2-го типу [17]. Водночас призначення SAMe особам із ЦД не тільки забезпечує нівелювання ознак цитолітичного та холестатичного синдромів, а й не чинить негативного впливу на рівень глікемії [17].
Цікаво, що тривалий прийом SAMe (Гептрал®) має більше клінічних переваг, аніж короткочасна терапія: його застосування протягом 7-14 днів сприяє поліпшенню функціональних показників печінки та зниженню гепатогенної втоми як одного із симптомів внутрішньопечінкового холестазу [15, 16, 19], приймання протягом більш ніж 1 місяця супроводжується поліпшенням ліпідограми [2], 2-місячне застосування асоційоване з покращенням УЗД-картини печінки [2, 6], а при використанні понад 3 місяці розвивається постефект – позитивний вплив, досягнутий під час приймання, зберігається навіть після завершення терапії [5].
Висновки
Незважаючи на те що МАСХП і ЦД 2-го типу мають різні симптоми, ці захворювання посилюють негативний вплив на організм людини: ЦД подвоює ризик розвитку МАСХП, а наявність МАСХП подвоює ризик ЦД. Спільні патогенетичні механізми розвитку цих двох станів передбачають спільні напрями скринінгу, корекції та моніторингу. Корекція способу життя зі збільшенням фізичної активності, збалансованим харчуванням і контролюванням маси тіла становить основу немедикаментозного лікування МАСХП і ЦД 2-го типу. Призначення донатора метильних груп SAMе (Гептрал®) сприяє відновленню структури гепатоцитів, зменшує внутрішньопечінковий холестаз, корегує основні метаболічні процеси в печінці та забезпечує покращення вуглеводного обміну.
Список літератури – в редакції.