Цукровий діабет: MODY чи LADA?

Підготувала канд. біол. наук Олександра Демецька

Як відомо, не всі випадки цукрового діабету (ЦД), який розвинувся в дитинстві або в дорослому віці, можна віднести до типу 1 або 2. Рідкісні варіанти ЦД, особливості діагностики та можливості лікування було розглянуто в рамках «Школи ендокринолога» (20-24 лютого в режимі онлайн) на прикладі клінічних випадків.

Світлана Черв’якова, молодша наукова співробітниця ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Клінічний випадок 1

Батько
2022 рік
Пацієнт Г., 51 рік.

Скарги: загальна слабкість і швидка втомлюваність, високі показники глікемії, болі в ногах.

Анамнез захворювання: діагноз ЦД встановлено 2010 року. Постійно отримує цукрознижувальні препарати (метформін 1000 мг 2 р/добу).

Спадковість за ЦД обтяжена (хворіють брат і батько). Антитіла до глутамінокислої декарбоксилази (GADA), транспортера цинку-8 (ZnT8ab), тирозинфосфатази (IA-2) – негативні.

Об’єктивний стан пацієнта: нормальної статури, зріст – 184 см, вага – 74 кг, індекс маси тіла (ІМТ) – 21,85 кг/м². Шкіра та видимі слизові оболонки чисті, звичайного кольору й вологості.

Аускультативно дихання в легенях везикулярне, хрипи відсутні. Тони серця ритмічні, гучні. Пульс –70 уд./хв, артеріальний тиск (АТ) – 120/80 мм рт. ст. Живіт при пальпації м’який, безболісний. Набряки відсутні.

Результати лабораторних та інструментальних обстежень: загальний і біохімічний аналізи крові в нормі, загальний аналіз сечі – ацетон слабко позитивний, цукор – 6,4 г/л. Глікований гемоглобін (HbA1c) – 10,4%, С-пептид – 0,52 нг/мл, тиреотропний гормон (ТТГ) гіпофіза – 1,195 мкОд/мл, аланінамінотрасфераза – 20 Од/л, аспартатамінотрансфераза – 17 Од/л, швидкість клубочкової фільтрації – 115 мл/хв, співвідношення мікроальбуміну до креатиніну в сечі <30.

Глікемічний профіль: 7,5-13,4 ммоль/л.

Електрокардіографія: ритм синусовий, частота серцевих скорочень – 82 уд./хв. Вертикальне положення електричної осі серця. Знижена амплітуда з Т в усіх відведеннях (слабко позитивна).

Ультразвукове дослідження щитоподібної залози: ехографічна картина дифузного зоба І ступеня, хронічного автоімунного тиреоїдиту.

Ехокардіографія: стінки аорти не змінені. Стулки аортального клапана не змінені, стулки мітрального клапана потовщені. Камери серця не розширені, міокард не потовщений. Недостатність мітрального клапана І ступеня. Сегментарна скоротливість не порушена. Скоротлива здатність міокарда задовільна (фракція викиду – 62%).

Консультації спеціалістів: окуліст – початкова катаракта обох очей; кардіолог – метаболічна кардіоміопатія, серцева недостатність 0 ст., дисліпідемія; невролог – діабетична сенсорна полінейропатія нижніх кінцівок.

Лікування: враховуючи знижений рівень С-пептиду, до метформіну (1000 мг 2 р/добу) додали інсулін гларгін (Тожео Солостар) зранку 10 Од.

Рівні глікемії на новій цукрознижувальній терапії: 5,0-8,2 ммоль/л.

2023 рік

Скарги: високі показники глікемії через 2 години після їди. При збільшенні дози інсуліну спостерігаються гіпоглікемічні стани вночі. Болі та парестезії в ногах. Отримує інсулін гларгін зранку 14 Од і метформін 1000 мг 1 таблетка 2 р/добу.

Об’єктивний стан пацієнта: вага – 77 кг, ІМТ – 22,74 кг/м², пульс – 74 уд./хв, АТ – 125/75 мм рт. ст. Набряки відсутні.

Результати лабораторних та інструментальних обстежень: загальний аналіз крові та сечі в нормі, HbA1c – 8,0%, С-пептид – 0,72 нг/мл, ТТГ – 1,426 мкОд/мл, швидкість клубочкової фільтрації – 115 мл/хв, співвідношення мікроальбуміну до креатиніну в сечі <30. Біохімічні показники в нормі.

Глікемічний профіль: 4,61-5,91 ммоль/л. Гіпоглікемія увечері о 23:00 – 3,2 ммоль/л. Консультації лікарів-спеціалістів – без змін.

Лікування: було зменшено дозу інсуліну гларгіну – зранку 10 Од. Метформін замінили на комбінований препарат інгібітора дипептидилпептидази-4 – ДПП-4 (вілдагліптин) і метформіну гідрохлориду – Айглімет 50/1000 мг 2 р/добу.

Рівні глікемії на новій цукрознижувальній терапії: гіпоглікемічні стани відсутні. Глікемія (виміряна глюкометром) від 5,5 до 7,8 ммоль/л.

Якщо С-пептид буде в нормі, а рівні інсуліну покращаться, інсулін гларгін можна буде скасувати.

Любов Соколова, д-р мед. наук, професорка, керівниця відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Інгібітори ДПП-4 характеризуються середньою цукрознижувальною ефективністю та нейтральним впливом на вагу. Вони добре переносяться,
при цьому ризик гіпоглікемії мінімальний.

За даними метааналізу 79 досліджень (понад 40 000 пацієнтів), вілдагліптин демонструє вираженіше зниження HbA1c і постпрандіальної глікемії серед інгібіторів ДПП-4. Також він характеризується найбільшим ефектом щодо параметрів вуглеводного обміну серед представників свого класу.

Вілдагліптин демонструє синергізм щодо рівня глюкагоноподібного пептиду-2 (ГПП-2) натще.
Натомість метформін підвищує рівень ГПП-1, імовірно, шляхом підвищення секреції ГПП-1, не впливаючи на ДПП-4. Своєю чергою, вілдагліптин підвищує рівень ГПП-1 у 2-4 рази шляхом пригнічення ДПП-4. Отже, синергізм вілдагліптину та метформіну сприяє максимізації інтактного рівня ГПП-1.

Комбінацію вілдагліптину та метформіну було оцінено в дослідженні VERIFY як найпотужнішу з погляду впливу на показники глікемії [1]. Раннє втручання з комбінованою терапією вілдагліптином і метформіном забезпечує більші та тривалі довгострокові переваги порівняно з поточним стандартом початкової монотерапії метформіном для пацієнтів із вперше виявленим ЦД 2-го типу. Комбінацію вілдагліптину та метформіну включено до стандартів медичної допомоги при ЦД Американської діабетичної асоціації (ADA, 2022).

Світлана Черв’якова, молодша наукова співробітниця ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Камісаренка НАМН України»

Клінічний випадок 2

Донька

У січні 2024 року звернулася донька пацієнта, 34 роки, зі скаргами на періодичне підвищення рівня глікемії в різний час доби (до 15 ммоль/л).

Анамнез: спадковість за ЦД обтяжена по батьковій лінії (батько, дядько, дідусь). Дотримується правильного харчування, маса тіла стабільна. Влітку 2023 року почала контролювати рівень глікемії (глікемія та HbA1c у нормі). На COVID-19 не хворіла, вакцинована.

У серпні 2023 року захворіла на рикетсіоз, отримувала лікування. Із вересня 2023 року відзначає періодичне підвищення рівня глікемії (виміряної глюкометром) до 15 ммоль/л. Зниження маси тіла не спостерігається. Скарги на сухість, спрагу та часте сечовиділення відсутні.

Об’єктивний стан пацієнтки: нормальної статури, зріст – 172 см, вага – 67 кг, ІМТ – 22,64 кг/м². Шкіра та видимі слизові оболонки чисті, звичайного кольору й вологості.

Аускультативно дихання в легенях везикулярне, хрипи відсутні. Тони серця ритмічні, гучні. Пульс – 72 уд./хв, АТ – 120/75 мм рт. ст., живіт при пальпації м’який, безболісний, набряки відсутні.

Результати лабораторних досліджень: глікемія натще (лабораторно) – 9,98 ммоль/л. Ацетон сечі – негативний. Печінкові проби в нормі. HbA1c – 6,0%, С-пептид – 1,34 нг/мл, ТТГ – 3,63 мкОд/мл. Панкреатична α-амілаза – 29 Од/л. Діабет-асоційовані антитіла – негативні.

Рівні глюкози без цукрознижувальної терапії
на звичному харчуванні: натще – від 7,2 до 7,8 ммоль/л, через 2 години після їди – від 8,4 до 13 ммоль/л.

Діагноз: ЦД, вперше виявлений, MODY?, стан декомпенсації.

Цукрознижувальна терапія: вілдагліптин (Айгліп) 50 мг 1 таблетка 2 р/добу. Рівні глікемії через 2 тижні лікування: 5,5-7,9 ммоль/л.

Рекомендовано: генетичне обстеження на MODY.

Любов Соколова, д-р мед. наук, професорка, керівниця відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

MODY (англ. Maturity Onset Diabetes of the Young – діабет зрілого типу в молодих) – моногенний ЦД, гетерогенна група захворювань з автосомно-домінантним типом успадкування, що зумовлені мутаціями генів, які беруть участь у синтезі та секреції інсуліну й метаболізмі глюкози (відкрито 14 підтипів).

MODY – це рідкісна форма діабету з відомою генетичною причиною. Автоантитіла, які зазвичай виявляються для діагностики ЦД 1-го типу, відсутні. Обстеження на цей тип діабету проводиться за підозри на ЦД 2-го або рідше 1-го типу в молодих пацієнтів із помірною гіперглікемією, які не мають надлишкової маси тіла та зазвичай мають у сімейному анамнезі кілька родичів із цим захворюванням [2].

Потрібно обстежити на MODY, якщо в дитини чи молодої людини: зафіксовано гіперглікемію натще (5,6-8,5 ммоль/л) без характерних симптомів ЦД; під час проведення перорального глюкозотолерантного тесту рівень глікемії через 2 години >7,8 ммоль/л; відсутність антитіл ICA, IA-2, GAD, ZnT8; визначаються риси ЦД, які атипові для ЦД 1-го та 2-го типів.

У кого можна запідозрити MODY?

У хворих на ЦД 1-го типу, якщо є прямі родичі з будь-якими порушеннями глікемії; за відсутності діабет-асоційованих антитіл; зі збереженою секрецією інсуліну (С-пептид); із низькою потребою в інсуліні (<0,5 Од/кг) поза періоду ремісії; за відсутності діабетичного кетоацидозу.
У хворих на ЦД 2-го типу за відсутності ожиріння, чорного акантозу (acanthosis nigricans) і підвищення тригліцеридів.

Перші ознаки MODY проявляються в дітей, підлітків і молодих людей. Половина всіх випадків реєструються у формі гестаційного діабету.

Генетичні різновиди

Наразі відомо про 14 різновидів MODY. Найпоширенішими є:

MODY-3 – мутація гена гепатоцитарного ядерного фактора-1α (HNF-1α) (близько 70% усіх випадків MODY);
MODY-2 – мутація гена глюкокінази (30-60%);
MODY-1 – мутація гена HNF-4α (до 5%).

Інші типи MODY трапляються ще рідше. Поява діабетичних ускладнень (судинних, нервових, офтальмологічних тощо) не залежить від типу MODY, а зумовлена тривалістю періоду підвищеного рівня цукру крові та його варіабельністю.

Лікування MODY з мутаціями HNF-1α та HNF-4α

MODY з мутаціями HNF-1α та HNF-4α демонструє високу чутливість до препаратів сульфонілсечовини. Стартова доза препарату з групи сульфонілсечовини може становити ½ до цільових показників глікемії. У таких пацієнтів секреція інсуліну щорічно знижується на 1-4%, тож із часом виникає резистентність до препаратів сульфонілсечовини та, відповідно, потреба в інсулінотерапії.

Щодо переходу з інсулінотерапії на препарати сульфонілсечовини за наявності мутацій HNF-1α та HNF-4α, то рекомендовано скасування болюсного та зниження дози базального інсуліну в поєднанні з препаратами сульфонілсечовини.

Повне скасування інсулінотерапії та перехід на препарати сульфонілсечовини, які дали би змогу досягнути цільових показників вуглеводного обміну (HbA1c <7,5%), можливі в пацієнтів: зі стажем діабету не більш як 10 років, із нормальним ІМТ, за умови HbA1c <8,5% на момент діагностики ЦД.

Також можливе альтернативне лікування за наявності мутацій HNF-1α та HNF-4α аналогами меглітиніду, яким притаманні швидший механізм дії, менша тривалість дії. Вони не спричиняють гіпоглікемію та можуть бути препаратами першої лінії в підлітків.

Своєю чергою, агоністи ГПП-1 можна застосовувати як монотерапію або в поєднанні з препаратами сульфонілсечовини, тоді як інгібітори ДПП-4 – перспективний метод на ранній стадії захворювання.

Зокрема, в несліпому рандомізованому перехресному дослідженні було оцінено потенційний синергізм між низькою дозою сульфонілсечовини й інгібітором ДПП-4 [3]. Тридцять учасників із ЦД 2 типу (HbA1c <64 ммоль/моль) отримували дієту або метформін. Учасники пройшли чотири 14-денні блоки у випадковому порядку: контроль, гліклазид 20 мг (сульфонілсечовина), ситагліптин 100 мг (інгібітор ДПП-4) або комбінація (сульфонілсечовини й інгібітора ДПП-4). Було продемонстровано, що низькі дози сульфонілсечовини в поєднанні з інгібітором ДПП-4 мають потужний цукрознижувальний ефект завдяки посиленню функції β-клітин.

LADA vs MODY

Латентний автоімунний діабет у дорослих (англ. Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA) вважається підгрупою ЦД 1-го типу та характеризується циркулювальними автоімунними антитілами [4].

Пацієнти можуть клінічно проявляти ознаки ЦД як 1-го, так і 2-го типу. Зазвичай клінічні ознаки ЦД 1-го типу, які спостерігаються при LADA, включають нижчий ІМТ порівняно з тим, що є типовим для ЦД 2-го типу, й автоімунітет проти одного або кількох із діабет-асоційованих антитіл.

Характеристики ЦД 2-го типу, які можуть проявлятися при LADA, включають похилий вік на початку захворювання та резистентність або дефіцит інсуліну. Також характеристики LADA зазвичай включають проміжний рівень дисфункції β-клітин між хворими на ЦД 1-го та 2-го типів, швидше зниження С-пептиду порівняно з ЦД 2-го типу й рівень резистентності до інсуліну, який можна порівняти з таким за ЦД 1-го типу.

Натомість MODY – це рідкісна форма діабету з відомою генетичною причиною (зазвичай мутація спричиняє збій у роботі β-клітин підшлункової залози) [5]. На відміну від хворих на ЦД 1-го типу пацієнти з MODY мають збережену функцію β-клітин підшлункової залози через 3-5 років після встановлення діагнозу. Автоантитіла, які зазвичай виявляються для діагностики ЦД 1-го типу, відсутні. Обстеження на цей тип діабету проводиться за підозри на ЦД 2-го або рідше 1-го типу в молодих пацієнтів із помірною гіперглікемією без надлишкової маси тіла, які здебільшого мають у сімейному анамнезі кілька родичів із цим захворюванням.

Література

Matthews D.R., et al. VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus
sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019; 394 (10208): 1519-1529. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2.
Broome D.T., et al. Approach to the patient with MODY-monogenic diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106 (1): 237-250. doi: 10.1210/clinem/dgaa710.
Cordiner R., et al. Low dose sulphonylurea plus DPP4 inhibitor lower blood glucose and enhance beta cell function without hypoglycaemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024 Jan 24: dgae033. doi: 10.1210/clinem/dgae033.
O’Neal K.S., et al. Recognizing and appropriately treating latent autoimmune diabetes in adults. Diabetes Spectr. 2016; 29 (4): 249-252. doi: 10.2337/ds15-0047.
Kant R., et al. Maturity-onset diabetes of the young: rapid evidence review. Am. Fam. Physician. 2022; 105 (2): 162-167.

Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №2 2024р.