Багатоликий цукровий діабет. Чи потрібне оновлення класифікації? Розповідний огляд
Огляд переклала й адаптувала канд. мед. наук Тетяна Можина
Мета цього огляду полягає в докладному розгляді фізіологічних механізмів виникнення цукрового діабету (ЦД), ризиків розвитку ускладнень, впливу баріатричної та метаболічної хірургії (БМХ), доцільності оновлення класифікації ЦД.
Патофізіологія й загальна дефініція ЦД
Зазвичай ЦД класифікують на такі категорії [9, 10]: 1 типу – зумовлений деструкцією β-клітин, майже завжди розвивається дефіцит інсуліну; та 2 типу – розвивається внаслідок прогресивного дефекту секреції інсуліну на тлі інсулінорезистентності (ІР). У межах цього спектра виділяють кілька типів: гестаційний ЦД (діагностують протягом II-III триместру вагітності, є неявним ЦД); специфічні типи ЦД, зумовлені іншими причинами: синдроми моногенного діабету (неонатальний ЦД, юнацький інсулінонезалежний ЦД – MODY), захворювання екзокринної частини підшлункової залози (муковісцидоз), медикаментозно- або хімічно-індукований ЦД (внаслідок лікування ВІЛ/СНІДу, трансплантації органів) [9, 10].
ЦД 1 типу вважається хронічним автоімунним захворюванням, яке спричинене прогресивним Т-клітинно-опосередкованим руйнуванням β-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. Окрім зниження маси β-клітин через це явище, поступова втрата чутливості β-клітин до глюкози призводить до дефіциту інсуліну, що спричиняє гіперглікемію [6, 9, 11]. ЦД 1 типу часто виникає в дитинстві, пік захворюваності припадає на 10-14 років [12].
Патогенез ЦД 1 типу передбачає складну взаємодію між генетичним ризиком і навколишнім середовищем, тригерами [13].
Понад 90% усіх випадків діабету припадає на ЦД 2 типу – хронічне метаболічне захворювання, що характеризується відносним дефіцитом інсуліну внаслідок поєднання дефіциту секреції, тканинної ІР, недостатності компенсаторних механізмів.
На пізній стадії нестабільний рівень глюкози в сироватці крові може призвести до діабетичних ускладнень [15]. Надлишкове харчування, гіперглікемія та гіперліпідемія провокують запалення та стрес у β-клітинах, що призводить до їх дисфункції та наступної атрофії. На момент діагностики ЦД зазвичай втрачено близько 50% β-клітин. ІР спричиняє активацію синтезу глюкози в печінці та пригнічення периферичного засвоєння глюкози в м’язах, печінці й жировій тканині [16]. Гіпертрофія жирової тканини при ожирінні стимулює резистентність до інсуліну через посилення кровообігу прозапальних цитокінів вивільнення вільних жирних кислот. Хронічне помірне запалення є ключовою частиною патогенезу ЦД 2 типу [15].
Ускладнення ЦД
ЦД являє собою захворювання, що тісно пов’язане з макросудинними (ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні захворювання, патологія периферичних судин) і мікросудинними ускладненнями, включаючи нефропатію, ретинопатію та нейропатію. Воно призводить до пошкодження органів і тканин приблизно в 1/3-1/2 хворих [17].
ЦД-асоційоване ураження судин включає анатомічні, структурні та функціональні зміни, що зумовлюють поліорганну дисфункцію [18].
Вибір відповідного цільового значення глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) треба персоніфікувати з урахуванням індивідуальних супутніх захворювань і загального функціонального стану. Поліпшення контролю над глікемією знижує ризик мікросудинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу [24, 25]. Однак абсолютний ризик мікросудинних ускладнень і додаткові переваги інтенсивного зниження HbA1c потрібно зважувати, враховуючи зменшення ефективності та зростання ризику гіпоглікемії при HbA1c <6,5%. Цільове значення HbA1c може бути дещо вище (<8% або вище) в пацієнтів із тяжкою гіпоглікемією в анамнезі, хворих з обмеженою тривалістю життя, дуже маленьких дітей або літніх осіб із прогресивними ускладненнями чи супутніми захворюваннями [7, 32].
Макросудинні ускладнення
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є причиною майже 65% усіх летальних випадків у хворих на діабет [33]. Серед пацієнтів із ЦД 2 типу ССЗ є основною причиною смерті (70%) [33]. Діабет асоційований із 4-разовим зростанням ризику ССЗ порівняно з відсутністю діабету при введенні поправки на такі чинники ризику, як вік, ожиріння, вживання тютюну, дисліпідемія та гіпертензія [34, 35]. Ці чинники ризику поширені при діабеті, але наведені дані свідчать, що діабет є незалежним чинником ризику ССЗ.
Хворі на ЦД, особливо 2 типу, мають велику кількість традиційних чинників ризику ССЗ, включаючи центральне ожиріння, дисліпідемію та гіпертензію [36]. Разом ця комбінація (центральне ожиріння, дисліпідемія, гіперглікемія та гіпертензія) називається «метаболічний синдром» [37]. Поряд із незалежними чинниками ризику діабету ці чинники можуть діяти як самостійно, так і кумулятивно, значно збільшуючи ризик ССЗ із часом. Комбінація гіперглікемії, ІР, дисліпідемії, гіпертензії та хронічного запалення може пошкодити судинний ендотелій, спричиняючи макроваскулопатію та ССЗ у хворих на ЦД 2 типу [38].
Інфаркт міокарда
Ризик виникнення першого інфаркту міокарда (ІМ) у пацієнтів із діабетом у 5 разів вище, ніж у популяції з подібними чинниками ризику, але без діабету. Ризик повторного ІМ удвічі вищий порівняно з особами, які раніше перенесли ІМ, але не мають діабету. Ці дані демонструють, що ризик ІМ у хворих на ЦД, які раніше не мали ІМ, схожий на такий у пацієнтів без ЦД з попереднім ІМ [42]. Після перенесеного ІМ у хворих на ЦД констатують погіршення довгострокового прогнозу, підвищення ризику застійної серцевої недостатності та смерті [43]. Навіть у популяції пацієнтів з ІР (яка є продромом ЦД 2 типу) відзначають підвищення ризику розвитку ССЗ [44].
Цереброваскулярні захворювання
Наявність ЦД негативно впливає на мозковий кровообіг через збільшення ризику внутрішньочерепного й екстракраніального атеросклерозу [45]. Відсутня вірогідна різниця щодо захворюваності на геморагічний інсульт серед хворих на ЦД 2 типу порівняно з пацієнтами, які не мають ЦД. Отже, підвищений ризик інсульту зумовлений значною частотою ішемічних інсультів у хворих на ЦД. Серед осіб із діабетом поширені традиційні чинники ризику інсульту: високий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності й артеріального тиску, куріння, низький уміст холестерину ліпопротеїнів високої щільності, високий рівень загальних тригліцеридів, центральне ожиріння, серцева недостатність і фібриляція передсердь [46]. Навість після їх контролювання ЦД залишається сильним предиктором інсульту, підтверджуючи, що наявність ЦД несе в собі додатковий і незалежний ризик інсульту [47]. Будучи незалежним чинником ризику інсульту, ЦД також є чинником ризику раптової та потенційної смерті від інсульту [47, 48]. Після перенесеного інсульту хворі на ЦД мають серйозніші неврологічні порушення й інвалідність, гірший довгостроковий прогноз, високу ймовірність рецидиву інсульту порівняно з особами без ЦД [49-53].
Захворювання периферичних артерій
Захворювання периферичних артерій (ЗПА) характеризується стенозом та/або оклюзією артерій нижніх кінцівок [61]. ЗПА, як і вищезгадані судинні захворювання, пов’язані з тривалістю та тяжкістю ЦД [62, 63]. Як при інших ЦД-асоційованих ускладненнях, гіперглікемія, особливо HbA1c, є вагомим чинником розвитку ЗПА [64]. Згідно з даними дослідження UKPDS, кожне зростання HbA1c на 1% супроводжується підвищенням ризику ЗПА на 28% [65].
Лікування: корекція способу життя та чинників ризику
Існує консенсус, який рекомендує дотримуватися здорового способу життя з метою лікування діабету та профілактики ЦД 2 типу [71]. Адаптація до позитивної поведінки у сфері самообслуговування (моніторинг умісту глюкози в крові, збагачена поживними нутрієнтами дієта, фізичні вправи) має вирішальне значення в запобіганні прогресуванню захворювання [72]. Дотримання здорового способу життя дає можливість контролювати три основні модифіковані чинники ризику діабету: куріння, алкоголь, дієту.
Куріння
Є визнаним чинником ризику ССЗ і багатьох інших захворювань. Куріння збільшує ризик розвитку діабету та смертності [75, 76], має негативний вплив на загальний стан, пов’язаний із діабетом. Доведено, що куріння підвищує ІР і негативно впливає на контроль рівня глюкози [77]. Крім того, позначається на мікросудинних ускладненнях, як-от нефропатія, ретинопатія та нейропатія, зокрема може збільшити частоту та прогресування нейропатії, особливо при ЦД 1 типу [74]. Метааналіз 19 обсерваційних досліджень продемонстрував підвищений ризик розвитку нейропатії в курців із ЦД 1 та 2 типів.
Алкоголь
Уживання алкоголю (етанолу) є чинником ризику гіпоглікемії у хворих на ЦД 1 типу; систематичний огляд 13 досліджень містить нагальні рекомендації щодо алкоголю, який слід уживати лише разом з їжею [83]. За даними багатьох досліджень, помірне споживання алкоголю може мати протективне значення при ЦД 2 типу, зменшуючи ризик ССЗ і смертності [84], знижуючи частоту ЦД, але запійні п’яниці мають підвищений ризик розвитку діабету; тип алкоголю, стать й індекс маси тіла (ІМТ) можуть додатково вплинути на наслідки [85].
Дієта
Мета дієти при ЦД 1 та 2 типів полягає в зниженні ризику ускладнень діабету й розвитку ССЗ завдяки підбору продуктів здорового харчування. Американська діабетична асоціація (ADA) підкреслює роль дієти в досягненні та підтриманні нормального рівня глікемії (наскільки це можливо), ліпідів і ліпідного профілю завдяки зниженню ризику розвитку ССЗ, нормалізуванню артеріального тиску й одночасному уповільненню розвитку ускладнень діабету [87].
Дотримання рекомендованих кількостей макро- та мікроелементів, вуглеводів, жирів, білків, вітамінів і мінералів є частиною базових механізмів, потрібних для регулювання метаболізму глюкози з метою ефективного контролю ЦД [88], окремо чи в комбінації з медикаментами. Дослідження констатували позитивний зв’язок між дієтою з високим умістом цукру та розвитком ЦД 2 типу [89]; підвищення ризику ІР і ЦД 2 типу зафіксовано в осіб, які вживають багато червоного м’яса, солодощів і смаженої їжі [90]. Систематичний огляд різних типів дієт (низьковуглеводної, голодування, макробіотичної, середземноморської, вегетаріанської та веганської) довів, що три останні сприяють досягненню кращого контролю над глікемією при ЦД 2 типу [91].
Лікування: медикаментозна терапія та БМХ
Якщо корекція способу життя не дає задовільних результатів, то другою лінією лікування зазвичай є медикаментозна терапія, зокрема призначення метформіну та/або похідних сульфонілсечовини (при ЦД 2 типу). У разі ЦД 1 типу лікування полягає в замісній терапії інсуліном [6, 7, 10]. Одночасно зі зміною ландшафту фармакотерапії (наприклад, появою агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 – ГПП-1) і кращого розуміння фізіології ремісії діабету після БМХ може знадобитися оновлення класифікації діабету. Щоб усвідомити це твердження, потрібно обговорити результати досліджень, у яких аналізують клінічні наслідки БМХ у хворих на ЦД 2 типу [6, 7, 10].
Поширеність діабету в усьому світі зростає, переважно через ЦД 2 типу. Взаємозв’язок між ЦД 2 типу й ожирінням добре відомий, хірургічне лікування широко використовується в пацієнтів з ожирінням і ЦД 2 типу. Діабет 2 типу асоційований з ожирінням і численними метаболічними порушеннями, що призводить до зростання захворюваності, смертності та фінансового тягаря. Рандомізовані контрольовані дослідження стверджують, що баріатрична хірургія (БХ) є найефективнішим методом лікування ожиріння завдяки зниженню ваги та нівелюванню супутньої патології; нещодавно доведено ефективність і переваги хірургічного втручання над ізольованим застосуванням найкращих ліків у зменшенні гіперглікемії [92, 93].
Нині БХ (згідно з національними та міжнародними настановами) рекомендована лише пацієнтам із ЦД 2 типу й ІМТ ≥35 кг/м2. Ці дані дещо застарілі; результати різноманітних досліджень свідчать, що пацієнти з низьким ІМТ і ЦД 2 типу також можуть отримати користь від БХ. Недавній метааналіз довів, що частота ремісії діабету в осіб з ІМТ ≥35 кг/м2 порівнянна з такою у хворих, які мають ІМТ <35 кг/м2 (71% проти 72% відповідно) [99].
Чи потрібно оновлення класифікації діабету?
БХ дедалі частіше пропонують як спосіб лікування ожиріння та ЦД 2 типу через неефективність медикаментозної терапії. Існує велика кількість хірургічних технік, які модулюють різноманітні аспекти гастроінтестинальної фізіології та сприяють втраті ваги й ремісії супутніх захворювань [102, 128]. Проте через наявність значної кількості місцевих фізіологічних модуляторів (гастроінтестинальні гормони: глюкагоноподібний гормон, грелін, пептид YY, оксинтомодулін) створення нової класифікації для всього спектра ЦД та пов’язаних із ним захворювань є дуже непростим завданням.
Із погляду механістичних аспектів БМХ існують базові відмінності між баріатричними процедурами, які ґрунтуються на рестрикції, мальабсорбції або їх комбінації [101, 102]. Зниження ваги та вплив на глікемію традиційно вважається результатом обмеження калорійності та/або порушення всмоктування вжитих поживних речовин. Систематичний огляд, виконаний Panunzi та співавт. [99], довів, що частота ремісії ЦД в осіб з ІМТ >35 кг/м2 подібна такій у хворих з ІМТ <35 кг/м2. Вихідні значення ІМТ не впливають на частоту досягнення ремісії ЦД [99].
Buchwald і співавт. [102] повідомили, що повне одужання від ЦД 2 типу (котре визначали як припинення прийому всіх ЦД-асоційованих ліків, нормалізування рівня глікемії) спостерігалося в 78,1% випадків після БХ. Цей показник збільшився до 86,6% при врахуванні пацієнтів, які повідомляли тільки про покращення контролю глікемії; нівелювання ЦД відбулося одночасно із середньою втратою 38,5 кг маси тіла (55,9% надлишкової ваги) [102].
Розглядаючи питання оновлення класифікації діабету, потрібно брати до уваги різні способи дії гастроінтестинальних гормонів [133]. Як науковці, ми схиляємося до наявності кореляції між впливом БХ та постопераційними змінами гастроінтестинальних гормонів [134]. Щодо ремісії ЦД 2 типу після БХ: нині представлено цікаві докази того, що агоністи рецепторів ГПП-1 не здатні такою мірою сприяти ремісії ЦД 2 типу, як хірургічні втручання. Вони є ефективними засобами лікування ЦД 2 типу, деякі вчені навіть називають їх «міметиками» БХ через покращення контролю глікемії та зниження маси тіла на тлі терапії [134-137]. На жаль, це все-таки не так [138].
Висновки
ЦД є складною багатофакторною хворобою, асоційованою з високим рівнем захворюваності та смертності. Одночасно з розробленням нових ліків і вдосконаленням хірургічних можливостей поступово збільшується обсяг наших знань щодо ЦД та його фізіології. Незважаючи на зростання обізнаності, ми все ще не здатні повністю зрозуміти патофізіологію діабету, тому, як стверджує сучасна література, розробити нову класифікацію ЦД буде важко. Сподіваємося, що майбутні дослідження скерують клініцистів щодо оптимального медичного та/або хірургічного лікування ЦД і забезпечать підґрунтя для потенційного оновлення класифікації діабету.
Література
Sakran N., Graham Y., Pintar T., et al. The many faces of diabetes. Is there a need for re-classification? A narrative review. BMC Endocr. Disord. 2022; 22 (9). doi: 10.1186/s12902-021-00927-y.