Ризик серцево-судинних, нейропсихіатричних та опорно-рухових побічних ефектів левотироксину за результатами нового систематичного огляду

Переклала й адаптувала канд. мед. наук Ольга Королюк

Левотироксин широко використовується в клінічній практиці. Певне занепокоєння викликають повідомлення про серцево-судинні, нейропсихіатричні й опорно-рухові побічні ефекти (ПE), особливо в разі тривалого застосування або супресивної терапії для пригнічення тиреотропного гормону (ТТГ). У січні 2026 р. було опубліковано систематичний огляд, що надає вичерпний аналіз указаних ПЕ й інформує про безпечні практики призначення.

Левотироксин натрію (LT4) є синтетичною формою тироксину – основного гормону щитоподібної залози. Це засіб першої лінії для лікування гіпотиреозу (замісна терапія), а також для пригнічення ТТГ у пацієнтів з диференційованим раком щитоподібної залози або після тиреоїдектомії. Препарат схвалено для лікування первинного, вторинного та третинного гіпотиреозу. Завдяки ефективності, доступності та простоті використання левотироксин широко застосовується в клінічній практиці. У 2022 р. він посів четверте місце за кількістю призначень у США – понад 82 мільйони рецептів.

Проте високі дози LT4 можуть спричиняти екзогенний тиреотоксикоз, коли щитоподібна залоза не виробляє надлишку гормону, а його підвищений рівень у крові є наслідком лікування. Серцево-судинні ПЕ виникають через підвищене споживання кисню міокардом і посилену β-адренергічну чутливість. Нейропсихіатричні ПЕ зумовлені впливом гормонів на нейромедіаторні шляхи. Впливи на опорно-руховий апарат виникають через прискорений кістковий обмін, особливо в жінок після менопаузи та людей похилого віку.

У літературі вказані ПЕ розглядаються фрагментарно з використанням гетерогенних методів, а результати довгострокових спостережень обмежені. Детально зв’язок між терапією LT4 у замісних або супресивних дозах і комбінованим ризиком ПЕ не оцінювався. Заповнення цієї прогалини дуже важливе, зважаючи на те що терапія LT4 зазвичай тривала чи довічна. Крім того, препарат дедалі частіше призначається пацієнтам із субклінічним гіпотиреозом, де баланс користі та ризику менш чіткий.

Нещодавно опублікований систематичний огляд підсумовує докази щодо зв’язку між використанням LT4 та ризиком ПЕ, інтегруючи дані досліджень з різним дизайном, для розроблення безпечної практики довготривалої замісної терапії гормонами щитоподібної залози.

Методи

Відповідно до настанов PRISMA автори провели систематичний пошук обсерваційних і рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) у базах даних MEDLINE, Embase, CENTRAL і Google Scholar, опублікованих до 31 березня 2025 р. Критерії залучення та вилучення ілюструє рисунок 1. Оцінювання серцево-судинних, нейропсихіатричних і м’язово-скелетних ПЕ, пов’язаних з терапією LT4, зосереджувалося на подіях, визначених інструкцією з використання, та регуляторних попередженнях щодо безпеки (табл. 1). Для розгляду ПЕ в контексті статусу щитоподібної залози використовувалися значення ТТГ на початку та після лікування. Для кожного ПЕ розраховувалися відносні ризики (ВР) і 95% довірчі інтервали (ДІ).

Результати

Було включено 12 досліджень: 7 РКД, 2 перехресні, 2 дослідження «випадок – контроль», 1 квазіекспериментальне. Загальна кількість учасників становила 1817 осіб; середній вік – 14-93 роки. Повідомлення про серцево-судинні ПЕ були в 9 дослідженнях (69%), про нейропсихіатричні ПЕ – в 7 (54%), про опорно-рухові ПЕ – у 2 (15%).

Клінічна значущість серцево-судинних ПЕ

Про серцево-судинні ПЕ повідомили 6 РКД, 2 рандомізовані кросовер-дослідження й 1 квазіекспериментальне. Компараторами були: плацебо (n=3); відсутність лікування (n=4); монотерапія LT4 (n=1), коли втручання включало комбінацію LT4/LT3; ліотиронін (LT3) у дозі ¹/₃ від попередньої дози LT4 (n=1), коли втручання включало LT4 у звичайній дозі. Учасники відрізнялися за віком, супутніми хворобами та терапевтичними цілями (замісна терапія, ТТГ-супресивна терапія). Зареєстровані серцево-судинні ПЕ охоплювали тахікардію, серцебиття, фібриляцію передсердь і стенокардію.

Порівняння LT4 з плацебо в паралельних групах (n=3, табл. 2)

Для оцінювання ПЕ використовували суб’єктивні повідомлення про симптоми й об’єктивні показники (медичні записи, електрокардіографія (ЕКГ), лабораторні дані). В усіх дослідженнях використовували замісну терапію; після лікування всі групи LT4 досягли нормалізації ТТГ. Статистично значущих відмінностей щодо ризику серцево-судинних ПЕ не було. Отже, застосування замісних доз LT4 забезпечує досягнення еутиреозу, не підвищуючи ризику серцево-судинних ПЕ в дорослих із субклінічним гіпотиреозом.

Порівняння LT4 з відсутністю лікування в паралельних групах (n=3, табл. 3)

Серцево-судинні ПЕ оцінювали суб’єктивно й об’єктивно (клінічний огляд, ЕКГ, медичні записи). Жодне з досліджень не показало статистично значущих відмінностей у ризику тахікардії. Вища частота тахікардії в перших 2 дослідженнях, імовірно, відображає очікувані фізіологічні ефекти супресії ТТГ, а не ПЕ LT4.

Рандомізовані кросовер-дослідження (n=2, табл. 4)

Серцево-судинні ПЕ реєструвалися за повідомленнями про симптоми та клінічним оглядом. Перше РКД порівнювало вплив комбінованої терапії з LT3 проти монотерапії LT4; інше – відкрите дослідження, де кожен учасник був власним контролем, порівнювало вплив замісної терапії LT4 та монотерапії LT3. В обох дослідженнях після терапії в усіх учасників зберігався еутиреоз; випадки серцебиття були поодинокими та статистично незначущими.

Квазіекспериментальне дослідження (n=1, табл. 5)

Проспективне інтервенційне дослідження за схемою «до – після» оцінювало ефекти замісної терапії LT4 у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом; групою порівняння без лікування були пацієнти з багатовузловим зобом та еутиреозом. Серцево-судинні ПЕ оцінювалися за суб’єктивними симптомами та результатами клінічного обстеження. Замісна терапія LT4 не супроводжувалася значущим збільшенням серцево-судинних ПE.

Клінічна значущість нейропсихіатричних ПЕ

Про нейропсихіатричні ПЕ повідомлялося в 4 РКД з паралельними групами, 1 рандомізованому кросовер-дослідженні та 2 дослідженнях «випадок – контроль». Групи порівняння включали: плацебо (n=2), відсутність лікування (n=4) та LT3 (n=1). Популяції досліджень відрізнялися за віком, профілем супутніх захворювань і терапевтичними цілями; LT4 призначався в замісних або ТТГ-супресивних дозах. Нейропсихіатричні ПE охоплювали нервозність, безсоння, головний біль, тремор, депресію та тривожність.

Порівняння LT4 з плацебо в паралельних групах (n=2, табл. 6)

Обидва РКД показали, що LT4 у замісних дозах ефективно нормалізує ТТГ у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом; у групах плацебо рівень ТТГ не змінювався або погіршувався. Зареєстровані на підставі суб’єктивних повідомлень і клінічних оглядів головний біль, тремор, безсоння були поодинокими та статистично незначущими.

Порівняння LT4 з відсутністю лікування в паралельних групах (n=2, табл. 7)

ПE оцінювали за суб’єктивними повідомленнями й об’єктивно (клінічний огляд, ЕКГ, медичні записи). В обох РКД супресивні дози LT4 знижували ТТГ до рівнів, що відповідали біохімічному тиреотоксикозу. Нервозність і головний біль частіше виникали в групах LT4, але різниці між групами не були статистично значущими.

Рандомізоване кросовер-дослідження (n=1, табл. 8)

Безсоння зареєстровано в 1 пацієнта, статистично значущої різниці між групами не було.

Дослідження «випадок – контроль» (n=2, табл. 9)

У першому дослідженні супресивна терапія LT4 сприяла стійкому пригніченню ТТГ; ризик депресії був статистично незначущим порівняно з контролем. Друге дослідження виявило статистично значущі підвищення рівнів тривожності й депресії в жінок, які перебували на замісній терапії та на момент оцінювання симптомів за допомогою валідованих анкет перебували в стані стабільного еутиреозу. Отже, симптоми відображали залишкові скарги в пролікованих пацієнтів, а не ПЕ терапії LT4 або прояви біохімічного тиреотоксикозу.

Клінічна значущість м’язово-скелетних ПЕ

М’язово-скелетні ПЕ оцінювалися лише у 2 дослідженнях, популяції яких відрізнялися за віком і профілем супутніх захворювань, а LT4 призначався у фізіологічних замісних дозах. Основним ПЕ була міалгія, котру фіксували за повідомленнями про симптоми та клінічною оцінкою (табл. 10).

У РКД з паралельними групами втручання передбачало знижену дозу LT4 порівняно зі стандартною замісною терапією LT4, яку отримувала контрольна група. Відсутність статистичної значущості в частоті виникнення міалгії між групами вказує на те, що симптоми відображають підвищення ТТГ внаслідок зниження дози, а не побічний ефект LT4. В іншому відкритому рандомізованому кросовер-дослідженні замісна терапія LT4 порівнювалася з монотерапією LT3 у пацієнтів з еутиреозом.
Під час обох фаз терапії стан еутиреозу зберігався; рівень вільного T4 був очікувано низьким під час терапії LT3 через відсутність уведення LТ4. Упродовж дослідження лише в 1 пацієнта виникла міалгія; статистично значущої різниці в різних фазах терапії не було.

Обговорення

Сукупна оцінка ПЕ дає розуміння того, чим насправді є симптоми: справжніми ПЕ LT4, проявами основної хвороби щитоподібної залози, наслідками ТТГ- супресії чи явищами, не пов’язаними з препаратом.

Повідомлення про ПE були як у групах LT4, так і в групах порівняння. Важливо, що наявність ПE в пацієнтів, які отримували LT4, не встановлює причинно-наслідкового зв’язку. Клінічно значущу інтерпретацію забезпечують лише порівняння LT4 з відповідними контрольними групами за статусом ТТГ у разі статистичної значущості порівнянь.
У контрольованих дослідженнях не було виявлено статистично значущих відмінностей між LT4 та групами порівняння (рис. 2). Отже, LT4 у замісних дозах не спричиняє клінічно значущих ПE.

Висновок

На фармацевтичному ринку України левотироксин натрію представлений кількома препаратами, одним з яких є L-Тироксин Берлін-Хемі у формі таблеток у п’яти дозуваннях – 50, 75, 100, 125 і 150 мкг. Із першого кварталу минулого року для українських пацієнтів доступні таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі з новим складом у частині допоміжних речовин. Удосконалений, захищений Європейським і Українським патентами склад допоміжних речовин L-Тироксину Берлін-Хемі забезпечує поліпшену стабільність діючої речовини протягом усього терміну придатності лікарського засобу. Таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі можуть зберігатися при температурі до 30° С в оригінальній блістерній упаковці протягом 3-х років без втрати лікувальних властивостей. Блістер типу «алюміній/алюміній», що складається з двох шарів фольги, забезпечує максимальний захист від світла, вологи та кисню. Таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі з оновленим складом не містять допоміжних речовин, які потребують спеціального маркування та мають застереження для певних груп пацієнтів, а також компонентів тваринного походження. Завдяки особливій формі таблетки можна легко розділити на рівні дози, що розширює спектр дозування та дає змогу підібрати максимально точну дозу для кожного пацієнта, а невеликий розмір таблеток полегшує ковтання. Препарат широко використовується в багатьох країнах світу, що підтверджує його ефективність і безпечність.

Література

Baskaran B.S., Omrani M.A., Muanda F.T. Risk of cardiac, neuropsychiatric and musculoskeletal adverse events with levothyroxine: systematic review. Br. J. Clin. Pharmacol. 2026 Jan 20. doi: 10.1002/bcp.70455.

Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №1 2026р