Роль метформіну-SR і вітаміну D у запобіганні прогресуванню переддіабету до цукрового діабету 2-го типу

Стаття у форматі PDF

Підготувала Ганна Гаврюшенко

Переддіабет і цукровий діабет (ЦД) 2-го типу – це надзвичайно поширені метаболічні розлади, що швидко набувають статусу справжньої епідемії XXI століття. Частота порушення толерантності до глюкози 2021 року становила 9,1% серед світового населення та, за прогнозами, до 2045 року зросте до 10% [1]. Аналогічно порушення глікемії натще 2021 року спостерігалося в 5,8% популяції, а до 2045 року цей показник прогнозовано зросте до 6,5%. За даними Діабетичного атласу Міжнародної діабетичної федерації (IDF), 10,5% дорослих віком 20-79 років мають ЦД, причому майже половина з них не знає про свій стан [2].

Прогресування від переддіабету до ЦД 2-го типу є предметом значного занепокоєння, а запобігання йому – клінічним викликом для спеціалістів охорони здоров’я. За визначенням Американської діабетичної асоціації (ADA), критеріями переддіабету є рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) від 5,7 до 6,4%, значення глюкози плазми натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л і рівень глюкози в плазмі крові через 2 години після глюкозотолерантного тесту від 7,8 до 11,0 ммоль/л [3]. Експертна група ADA припускає, що близько 70% осіб з перед­діабетом протягом життя зіткнуться з розвитком ЦД 2-го типу [4]. Аналогічно масштабне китайське дослідження з профілактики діабету показало, що 20-річна кумулятивна частота діабету серед осіб з порушеною толерантністю до глюкози на початку спостереження перевищила 90% [5].

Зважаючи на глобальний тягар ЦД 2-го типу, ініціативи в охороні здоров’я чимраз більше зосереджуються на ранньому виявленні переддіабету та запобіганні його прогресуванню за допомогою дієтотерапії, модифікації способу життя, призначення доступних і безпечних лікарських засобів. Метформін давно зарекомендував себе як препарат першої лінії для моно- та комбінованої терапії ЦД 2-го типу, а останнім часом з’являється дедалі більше доказів щодо його ефективності при переддіабеті й інсулінорезистентності.
Вітамін D є іншим перспективним засобом, що демонструє багаторівневий позитивний вплив на метаболізм глюкози та високу безпечність у застосуванні.

Плейотропний вплив метформіну на глікемію та метаболічне здоров’я

Виражена глюкозознижувальна дія метформіну реалізується за допомогою кількох ключових механізмів (рис. 1) [6, 7].

Основні метаболічні ефекти препарату є наслідком активації AMФ-активованої протеїнкінази (AMPK), ключового регулятора ліпідного та глюкозного обміну в печінці. У гепатоцитах активація AMPK метформіном знижує активність ацетил-КоА-карбоксилази, стимулює окислення жирних кислот і пригнічує експресію ліпогенних ферментів, що сприяє зниженню рівнів печінкових ліпідів. Хронічна активація AMPK також підвищує експресію мРНК генів глюкозних транспортерів GLUT4 і збільшує активність глюкокінази, імітуючи ефекти тривалих фізичних навантажень і сприяючи поглинанню глюкози клітинами.

Нові дані підкреслюють кардіозахисні властивості метформіну, особливо в контексті ішемічно-реперфузійного ураження. Через активацію AMPK препарат зменшує запальні реакції та запобігає ушкодженню міокарда. AMPK також знижує міжклітинні рівні цAMФ і зменшує активність протеїнкінази A, яка інгібує гліколітичний фермент піруваткіназу; отже, активація АМРК сприяє переважанню гліколізу над глюконеогенезом і зниженню рівня глюкози. Сприятливий ефект метформіну на рівень системного запалення реалізується шляхом інгібування сигнального шляху ядерного фактора κB (NF-κB) та пригнічення секреції прозапальних цитокінів. Також метформін впливає на пул лейкоцитів, а саме знижує співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів, інгібує перетворення моноцитів на макрофаги.

Метформін також сприяє контролю маси тіла, підвищуючи рівень глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) у плазмі крові й чутливість до лептину, що, своєю чергою, покращує відчуття ситості та зменшує набір ваги. Хоча печінка традиційно вважається основною мішенню гіпоглікемічної дії препарату, останні дослідження демонструють значну роль шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у цьому процесі. Інгібування комплексу I й активація AMPK у клітинах кишківника є критичними для механізму дії метформіну, поряд із прямим впливом на гепатоцити. Іншими факторами регуляції метформіном функції ШКТ є вплив на цикл обміну глюкоза – лактат – глюкоза й індукція вироблення метаболічного N-лактоїл-фенілаланіну, що пригнічує апетит. Взаємодія з мікробіотою кишківника також підтримує глюкозознижувальну дію препарату. Метформін допомагає підвищити вміст коротколанцюгових жирних кислот і збільшити кількість корисних бактерій, як-от Akkermansia muciniphila та Lactobacillus spp., що покращує функцію кишкового бар’єра, зменшує запалення.

Метформін і переддіабет: клінічні дані

Масштабні проспективні дослідження демонст­рують високий потенціал метформіну в запобіганні прогресуванню переддіабету до ЦД 2-го типу та зниженні ризику діабетичних ускладнень. За даними дослідження Diabetes Prevention Program (DPP), у чоловіків з переддіабетом субклінічний атеро­склероз (СА), визначений за рівнем кальцію в коронарних артеріях, був значно нижчим у групі метформіну порівняно з плацебо. Середня тяжкість CA з поправкою на вік становила 39,5 одиниць Агатстона (AU) в групі метформіну проти 66,9 AU в групі плацебо (p=0,04), а частота CA була нижчою в групі метформіну (75 проти 84%, p=0,02) [8].

Подібні результати було отримано й у багатоцентровому дослідженні CODYCE, де терапія метформіном знижувала ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з переддіабетом шляхом покращення функції коронарного ендотелію та зменшення запальних маркерів, як-от рівні лейкоцитів, гранулоцитів і фактора некрозу пухлин-α (TNF-α). Також відзначалися зниження співвідношення лептину до адипонектину в перикоронарній жировій тканині та зменшення частоти серйозних серцевих ускладнень (17,4 проти 24,4%, p <0,05) на 24-му місяці спостереження [9].

Глюкозознижувальний ефект метформіну покращує контроль глікемії в осіб з переддіабетом, що підтверджено численними дослідженнями та рекомендаціями ADA. Відкрите рандомізоване контрольоване дослідження (РКД), проведене в Китаї, продемонструвало, що метформін у по­єднанні зі змінами способу життя додатково знижував ризик розвитку діабету на 17% (співвідношення ризиків 0,83; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,70-0,99; p=0,043) протягом 2 років [10]. Аналогічне дослід­ження серед австралійських пацієнтів показало нижчі середні рівні HbA1c та глюкози натще після 18-24 місяців терапії метформіном [11].

Дані метааналізів підтверджують профілактичну ефективність метформіну щодо запобігання переходу переддіабету до ЦД 2-го типу. У своєму аналізі даних 17 клінічних досліджень Patel і співавт. показали, що ризик розвитку ЦД 2-го типу зменшувався на 35% (відносний ризик 0,65; 95% ДІ 0,53-0,80) серед осіб з переддіабетом, які приймали метформін [12]. Інший метааналіз 12 РКД засвідчив, що приймання метформіну разом з модифікацією способу життя допомагало знизити рівень HbA1c та ризик розвитку ЦД 2-го типу на 15% (відносний ризик 0,85; 95% ДІ 0,75-0,97) [13].

З огляду на підтверджену ефективність і безпечність метформіну на сьогодні він є єдиним проти­діабетичним препаратом, рекомендованим ADA для ведення переддіабету, та затверджений із цією метою в клінічних рекомендаціях 66 країн світу [14, 15].

Метафора-SR (АТ «Київський вітамінний завод») являє собою метформін пролонгованого вивільнення, представлений у дозі 1000 мг. Перевагами Метафори-SR є зручність у застосуванні (приймання 1 раз на добу), добра переносимість і значно нижча, порівняно з препаратами метформіну негайного вивільнення, частота небажаних гастроінтестинальних реакцій. Отже, Метафора-SR дає змогу досягти високої прихильності пацієнтів до лікування, що є запорукою оптимального контролю глікемії. Безкомпромісна якість і цінова доступність Метафори-SR забезпечили цьому препарату прихильність як серед лікарів, так і серед пацієнтів.

Вітамін D: роль у контролі глікемії та підтриманні метаболічного здоров’я

Провідна роль вітаміну D у регуляції функції β-клітин підшлункової залози та метаболізму глюкози реалізується за допомогою кількох основ­них механізмів (рис. 2) [16]. Експериментальні дослідження показують, що β-клітини експресують рецептор вітаміну D (VDR), а миші з нокаутом VDR мають порушення секреції інсуліну. У дослідженнях in vitro кальцитріол підвищує вивільнення інсуліну з острівців підшлункової залози, що свідчить про пря­мий вплив вітаміну D на β-клітини. Цей ефект частково опосередковується кальцієвим сигналінгом, оскільки кальцитріол (активна форма вітаміну D) регулює активність кальцієвих каналів і кальбіндину (кальцієзв’язувального білка), необхідних для нормального екзоцитозу інсуліну. Доклінічні дослідження демонструють: вітамін D також може зменшувати гіперактивність ренінангіотензинової системи, що має позитивний вплив на функцію β-клітин.

Вітамін D впливає не тільки на секрецію, але й на чутливість до інсуліну в периферичних тканинах. Модулюючи внутрішньоклітинні та позаклітинні рівні кальцію, він підвищує активність рецептора GLUT4, покращуючи поглинання глюкози клітинами. Кальцитріол підсилює експресію інсулінових рецепторів й активує рецептори PPAR-δ, сприяючи метаболізму жирних кислот у скелетних м’язах і жировій тканині, а також регулює глюконеогенез і ліпогенез у печінці, знижуючи інсулінорезистентність.

Жирова тканина накопичує вітамін D, експресує VDR та 1α-гідроксилазу, яка конвертує 25(OH)D у кальцитріол. За даними досліджень in vitro, вітамін D шляхом впливу на VDR регулює диференціацію, ріст і ремоделювання адипоцитів. Своєю чергою, ожиріння асоційоване з нижчим рівнем 25(OH)D через секвестрацію його в жировій тканині, що обмежує його позитивні метаболічні ефекти. Отже, підтримання адекватного рівня вітаміну D важливе для осіб з високим індексом маси тіла, який корелює з інсулінорезистентністю.

Описано позитивні ефекти вітаміну D на рівень хронічного запалення, що відіграє ключову роль у патогенезі ЦД 2-го типу. Вітамін D регулює активність й експресію прозапальних цитокінів і стимулює експресію кальбіндину, що, своєю чергою, запобігає цитокін-індукованому апоптозу β-клітин і покращує чутливість до інсуліну. Показано інгібувальний вплив вітаміну D на сигнальний шлях NF-κB, що сприяє зниженню активності хронічного запалення. Також вітамін D може зменшити накопичення кінцевих продуктів глікозилювання, котрі беруть участь у розвитку інсулінорезистентності й ускладнень діабету.

Новітнім медіатором впливу вітаміну D на регуляцію глікемії є остеокальцин – гормон, що виробляється остеобластами. За даними досліджень на тваринах і за участю людей, призначення вітаміну D підвищує рівень циркулювального остеокальцину, що сприяє секреції інсуліну та підсилює інсуліночутливість тканин [17].

Вітамін D і переддіабет: дані клінічних випробувань

Існують численні докази щодо асоціації дефіциту вітаміну D із ЦД 2-го типу та переддіабе­том, а також дані про позитивний вплив приймання вітаміну D на рівень глюкози й інсулінорезистентність. Зокрема, в метааналізі Pittas і співавт. (2023) за результатами трьох РКД, у яких узяли участь понад 4000 осіб з переддіабетом, було показано: приймання добавок вітаміну D знижувало ризик прогресування до ЦД 2-го типу на 15% (співвідношення ризиків 0,85; 95% ДІ 0,75-0,96), що відповідає абсолютному зниженню ризику на 3,3% за 3 роки. Підтримання рівня 25(OH)D ≥125 нмоль/л (≥50 нг/мл) асоціювалося зі зниженням ризику розвитку ЦД 2-го типу на 76% (співвідношення ризиків 0,24) [18].

Окрім запобігання прогресуванню до ЦД 2-го типу, описано ефекти вітаміну D на відновлення нормоглікемії. У вищезгаданому метааналізі Pittas і співавт. приймання вітаміну D на 30% підвищувало ймовірність відновлення нормальної регуляції глікемії в пацієнтів з переддіабетом. В іншому метааналізі за авторством Kretschmer і колег зведені дані з 10 РКД продемонст­рували, що приймання добавок вітаміну D збіль­шувало ймовірність зворотного розвитку дисглікемії приблизно на 27% порівняно з плацебо [19].

Зважаючи на численні доказові дані щодо позитивних ефектів вітаміну D при переддіабеті, в клінічній настанові американського Ендокринного товариства з призначення вітаміну D для профілактики хвороб (2024) наявна рекомендація щодо емпіричного призначення препаратів вітаміну D для всіх дорослих з переддіабетом високого ризику з огляду на його високий потенціал у запобіганні прогресуванню ЦД 2-го типу [20].

На фармацевтичному ринку України представлено ефективні та доступні вітчизняні лікарські засоби вітаміну D Відеїн (АТ «Київський вітамінний завод»). Наявність широкого спектра дозування холекальциферолу – 25 мкг (1000 МО), 50 мкг (2000 МО), 100 мкг (4000 МО) та 500 мкг (20 000 МО) – дає змогу підібрати найкращий варіант для оптимальної терапії різних станів серед усіх вікових груп. Препарат Відеїн показаний для лікування клінічно підтвердженого дефіциту вітаміну D та його профілактики в пацієнтів із високим ризиком.

Література

  1. Reed J., et al. A review of current trends with type 2 diabetes epidemiology, aetiology, pathogenesis, treatments and future perspectives. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2021; 14: 3567-3602. https://doi.org/10.2147/DMSO.S298500.
  2. International Diabetes Federation (2021). IDF Diabetes Atlas (10th ed.).
  3. American Diabetes Association. 2. Diagnosis and classification of diabetes. Diabetes Care. 2025; 48 (Suppl. 1): S27-S40.
  4. Nathan D.M., et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care. 2007; 30 (3): 753-759. https://doi.org/10.2337/dc07-9920.
  5. Li G., et al. Long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing study: a 20-year follow-up. Lancet. 2008; 371 (9626): 1783-1789. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60766-7.
  6. Alfaraidi H., et al. Metformin therapy in pediatric type 2 diabetes mellitus and its comorbidities: a review. Front. Endocrinol. 2023; 13: 1072879. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1072879.
  7. Lim B.S.Y., et al. Metformin use in prediabetes: evidence and metabolic features among peri-menopausal women. Diabetes Obes. Metab. 2025. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/dom.16442.
  8. Goldberg R.B., et al. Effect of long-term metformin and lifestyle in the Diabetes Prevention Program on coronary artery calcium. Circulation. 2017; 136 (1): 52-64. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028711.
  9. Sardu C., et al. Effects of metformin on coronary endothelial dysfunction in prediabetes: the CODYCE study. Diabetes Care. 2019; 42 (10): 1946-1955. https://doi.org/10.2337/dc19-0697.
  10. Zhang L., et al. Metformin plus lifestyle intervention vs lifestyle alone in preventing diabetes in Chinese adults with impaired glucose regulation. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11 (8): 567-577. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00132-8.
  11. Zheng M., et al. Do prediabetes patients on metformin achieve better glycemic control? Diabet. Med. 2023; 40 (9): e15170. https://doi.org/10.1111/dme.15170.
  12. Patel D., et al. Effectiveness of metformin in diabetes prevention: a systematic review and meta-analysis. Cureus. 2023; 15 (9): e46108. https://doi.org/10.7759/cureus.46108.
  13. Amer B.E., et al. Metformin plus lifestyle vs lifestyle alone for delaying type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetol. Metab. Syndr. 2024; 16 (1): 273. https://doi.org/10.1186/s13098-024-01273-2.
  14. Corcoran C., et al. (2024). Metformin. In: StatPearls. StatPearls Publishing. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518983.
  15. Petrie J.R., et al. Metformin beyond type 2 diabetes: emerging indications. Diabetes Obes. Metab. 2024; 26 (Suppl. 3): 31-41. https://doi.org/10.1111/dom.15556.
  16. Muñoz-Garach A., et al. Vitamin D status, calcium intake, and risk of type 2 diabetes: an unresolved issue. Nutrients. 2019; 11 (3): 642. https://doi.org/10.3390/nu11030642.
  17. Kawahara T., et al. Prediabetes and insulin resistance: effect of vitamin D. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2024; 27 (6): 509-514. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000001070.
  18. Pittas A.G., et al. Vitamin D supplementation for prevention of type 2 diabetes: an IPD meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2023; 176 (5): 674-683. https://doi.org/10.7326/M22-3018.
  19. Kretschmer P.M., et al. Effect of vitamin D on regression to normal glucose regulation in adults with prediabetes. J. Endocr. Soc. 2025; 9 (5): bvaf042. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaf042.
  20. Demay M.B., et al. Vitamin D for disease prevention: an Endocrine Society guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 109 (8): 1907-1947. https://doi.org/10.1210/clinem/dgae29.

Категорії

Рубрики