Фізіологія вітаміну: фокус на профілактиці хвороб
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Світлана Опімах
Визначення вітаміну D, які використовуються в цьому огляді
Гіповітаміноз D = Недостатній рівень 25(OH)D
Гіповітаміноз D, або недостатність вітаміну D, виникає тоді, коли його рівні в кровообігу є неадекватними (субоптимальними) для підтримки фізіологічних і біологічних функцій, що визначається як концентрація сироваткового 25-гідроксивітаміну D (25(OH)D) менш ніж 40 нг/мл.
Тяжкий дефіцит вітаміну D
Дефіцит вітаміну D – це дуже низький рівень 25(OH)D у кровообігу – менш ніж 12 нг/мл.
При цьому в особи присутні ознаки та симптоми дефіциту вітаміну D, головним чином із боку нервово-м’язової та кісткової систем.
Нормальний рівень вітаміну D
Фізіологічний діапазон концентрації 25(OH)D у сироватці крові становить від 40 до 80 нг/мл.
Для подолання поширених розладів і хвороб потрібний рівень вище 50 нг/мл. Із погляду охорони здоров’я мінімальна концентрація 25(OH)D (або достатній рівень вітаміну D) становить 40 нг/мл.
Вступ
Здоров’я людини значно залежить від біологічних і фізіологічних функцій вітаміну D. Він регулює потреби організму в кальції та фосфорі, а також впливає на стан здоров’я й профілактику хвороб. Рецептори вітаміну D (VDR) / кальцитріолу (CTR) присутні в більшості тканин і клітин організму, що вказує на його численні фізіологічні процеси поза кістковим метаболізмом.
Основним джерелом вітаміну D для людини є вплив ультрафіолетових променів B (УФВ) сонячного світла. Значна частина населення не має належної інсоляції, що призводить до дефіциту вітаміну D, який особливо поширений як серед людей, які проживають далеко від екватора, де мало сонячного світла, так і серед тих, хто живе в межах 500 км від екватора й уникає сонця.
Дефіцит вітаміну D
Клінічні ознаки дефіциту вітаміну D проявляються, коли його концентрація є нижчою за 12 нг/мл. Такі рівні недостатні для активного транспортування вітаміну D у клітини ниркових канальців.
Симптоми включають загальну слабкість і втому, м’язову слабкість, труднощі з підйомом із положення сидячи або лежачи, обмежену здатність підіймати руки вище рівня плечей, біль у м’язах і суглобах, біль у кістках (особливо в хребцях, стегнах і гомілках), аномалії скелета (рахіт у дітей і остеомаляція, сколіоз у дорослих), часті падіння, переломи та схильність до розвитку гіпотермії.
Дефіцит вітаміну D асоціюється з депресією, порушенням загоєння ран, витонченням і випаданням волосся, атрофією м’язових волокон, гіпокальціємічними судомами, порушеннями імунітету.
Дефіцит вітаміну D є поширеною проблемою й може мати такі причини: 1) недостатнє споживання вітаміну D з їжею; 2) шлунково-кишкові розлади та порушення засвоєння вітаміну D; 3) підвищений катаболізм вітаміну D після прийому ліків, які посилюють активність ферментів цитохрому P450; 4) недостатня активність CTR або генетична аномалія VDR; 5) недостатність активації вітаміну D та його метаболітів при ураженні клітин печінки або ниркових канальців; 6) рідкісні генетичні розлади.
Поточні рекомендації щодо дозування вітаміну D
Більшість настанов рекомендують прийом вітаміну D в дозі від 400 до 1000 МО/день і його мінімально достатній рівень – 20 нг/мл. Ці низькі дози не підвищують концентрацію 25(OH)D у сироватці крові більш ніж на 6 нг/мл, чого вкрай недостатньо при дефіциті вітаміну D.
Дози вітаміну D менш ніж 1000 МО/день спрямовані на запобігання рахіту в дітей, остеомаляції в дорослих і не допомагають іншим системам організму. Незалежно від віку та маси тіла доцільно підтримувати концентрацію 25(OH)D у сироватці крові вище 40 нг/мл, переважно вище 50 нг/мл – у діапазоні між 50 і 80 нг/мл.
Джерела вітаміну D
Синтез вітаміну D
Деяку кількість вітаміну D3 (холекальциферол) і D2 (ергокальциферол) людина отримує з їжею. Основна ж потреба у вітаміні D еволюційно задовольнялася шляхом його синтезу шкірою. Вплив на шкіру УФВ (290-315 нм) зумовлює фотолітичне перетворення 7-дегідрохолестерину на провітамін D3, який трансформується у вітамін D3 шляхом термічно індукованої ізомеризації.
За допомогою 25-гідроксилази D3 піддається 25-гідроксилюванню в печінці з утворенням 25(OH)D, також відомого як кальцифедіол або кальцидіол.
Згодом 25(OH)D додатково гідроксилюється ферментом 1α-гідроксилазою, переважно в клітинах ниркових канальців, утворюючи гормональну форму вітаміну D 1,25(OH)2D, або кальцитріол (рис. 1). Окрім того, кальцитріол синтезується в периферичних клітинах-мішенях, включаючи імунні клітини, клітини товстої кишки, молочної залози та простати.
Більшість провітаміну D3 синтезується в епідермісі поблизу капілярного русла дерми. Для людей зі світлою шкірою опромінення близько однієї третини верхньої частини тіла під дією прямого сонячного світла (із захистом очей та обличчя) протягом 30-60 хвилин між 10:30 і 13:30 може давати до 10 000 МО вітаміну D. Шкіра має механізм зворотного зв’язку, який запобігає надходженню надмірної кількості вітаміну D у кров, таким чином уникаючи гіпервітамінозу D. Рано вранці, пізно ввечері, взимку, в приміщенні з подвійними склопакетами чи тоді, коли шкіру покривають одяг або сонцезахисний крем, синтез вітаміну D мінімальний або відсутній.
Добавки вітаміну D
За винятком вирощених на сонці грибів і жирної риби, продукти містять мало вітаміну D. Оптимальним способом отримання вітаміну D3 є щоденне перебування на сонці. Коли цього недостатньо, фізіологічну концентрацію вітаміну D у кровообігу можуть підтримувати добавки.
Фізіологія вітаміну D
Некласична дія кальцитріолу
Вітамін D і 25(OH)D не є гормонами. Гідроксилювання 25(OH)D у клітинах ниркових канальців утворює кальцитріол, який потрапляє в кровообіг і проявляє гормональні властивості в м’язово-скелетних тканинах. Як вітамін D, так і 25(OH)D проникають із кровообігу в клітини-мішені шляхом концентраційнозалежної дифузії. Ці клітини-мішені містять ферменти 1α-гідроксилазу та 25-гідроксилазу, відповідальні за генерацію кальцитріолу. Рисунок 2 ілюструє фундаментальні відмінності між гормональною та негормональною формами кальцитріолу.
Внутрішньоклітинна генерація кальцитріолу в клітинах-мішенях має вирішальне значення для пов’язаних із вітаміном D фізіологічних функцій. Внутрішньоклітинний кальцитріол метаболізується й не потрапляє в кровообіг. Єдиним винятком є кальцитріол, синтезований у надмірно активованих макрофагах гранулематозних тканин у разі саркоїдозу та туберкульозу. Він може потрапити в кровообіг і призвести до гіперкальціємії.
Вітамін D, 25(OH)D та 1,25(OH)2D
Рівень 25(OH)D у сироватці крові є основним маркером для оцінювання статусу вітаміну D, що відображає як шкірну продукцію вітаміну D, так і його споживання з їжею та харчовими добавками.
Через кількагодинний період напіврозпаду концентрація 1,25(OH)2D в сироватці не відображає кількості вітаміну D в організмі й тому не має використовуватися як міра стану вітаміну D. Рисунок 3 ілюструє основні органи, що беруть участь у метаболізмі вітаміну D у поєднанні з паратгормон-опосередкованим гомеостазом іонізованого кальцію (Ca++).
Зв’язування кальцитріолу з його рецепторами
Зв’язування кальцитріолу з CTR активує гетеродимеризацію з рецептором ретиноїда X (RXR).
Цей гетеродимерний комплекс переміщується в ядро й ініціює модуляцію та транскрипцію генів. Кальцитріол – CTR – RXR впливає на метаболізм кальцію й фосфатів, нейротрансмісію, імунорегуляцію та секрецію гормонів у ендокринних клітинах-мішенях. На додаток до класичного геномного шляху кальцитріол модулює вторинні месенджерні системи. Кальцитріол впливає на фактори росту, цитокіни та ренін-ангіотензинову вісь.
Вітамін D – важливий регулятор гомеостазу кальцію
Скоординовані дії 1,25(OH)2D у поєднанні з PTH і FGF-23 чітко регулюють концентрацію Ca++ у сироватці крові та гомеостаз фосфатів, що включає всмоктування кальцію в кишківнику, мобілізацію кальцію з кісток (опосередковано PTH і остеокластами) й реабсорбцію кальцію в нирках. Це має вирішальне значення для синтезу та вивільнення гормонів, відновлення ДНК, генерації мітохондріальної енергії тощо.
Основні фізіологічні функції вітаміну D
Хоча найпотужніші біологічні функції виконує кальцитріол, усі три метаболіти (вітамін D, 25(OH)D і 1,25(OH)2D) беруть участь у різних фізіологічних процесах. Наприклад, вітамін D безпосередньо стабілізує епітелій та ендотелій. Рисунок 4 ілюструє відмінності між вітаміном D і двома його метаболітами.
На рисунку 5 узагальнено основні фізіологічні функції гормонального кальцитріолу, синтезованого в клітинах ниркових канальців, і негормонального кальцитріолу в периферичних клітинах-мішенях.
Клінічні наслідки мутацій CTR, CYP27B1 і CYP2R1
Мутації в CYP27B1 призводять до дефіциту 1α-гідроксилази, відомого як вітамін-D-залежний рахіт 1-го типу або спадковий псевдовітамін-D- дефіцитний рахіт. Мутації в CYP2R1 призводять до дефіциту 25-гідроксилази, генетично зумовленого дефіциту вітаміну D, відомого як атиповий вітамін-D-дефіцитний рахіт (або вітамін-D-залежний рахіт типу 1B). Незважаючи на генетичні відмінності, фенотипові результати однакові.
Дозування вітаміну D
Надфармакологічні дози
Надфармакологічні дози перорального або парентерального вітаміну D призводять до високих пікових концентрацій 25(OH)D у сироватці крові, що зумовлює коливання його внутрішньоклітинного вмісту. Великий болюс вітаміну D виводиться з кровообігу протягом кількох тижнів, що спричиняє пік, за яким слідує швидке зниження рівня в сироватці крові.
Введення високих доз вітаміну D (від 300 000 до 600 000 МО) з інтервалами 6-12 місяців не є фізіологічним. Високі тимчасові концентрації 25(OH)D у сироватці крові, отримані при прийомі високих доз, індукують фермент 24-гідроксилазу, зумовлюючи швидке зниження концентрації активних форм 25(OH)D та 1,25(OH)2D у кровообігу.
Добавки вітаміну D слід давати з інтервалами менш ніж 1 раз на місяць і бажано щодня.
Побічні ефекти передозування вітаміну D
Побічні ефекти передозування вітаміну D виникають рідко. Токсичність може виникнути, коли концентрація 25(OH)D у сироватці крові перевищує 150 нг/мл. Більшість таких випадків спричинені помилковим або невідповідним дозуванням протягом тривалого часу. Ознаки й симптоми токсичності вітаміну D пов’язані з підвищеним рівнем Ca++ в крові та гіперкальціурією. Перші включають втрату апетиту й ваги, нудоту та блювання, запор, слабкість, утому, дезорієнтацію, аритмію. Гіперкальціурія призводить до надмірного сечовипускання, спраги, зневоднення й утворення каменів у нирках.
Взаємодія метаболітів вітаміну D та шляхи зворотного контролю проілюстровані на рисунку 6.
Стани, що потребують вищих концентрацій 25(OH)D у сироватці
Для опорно-рухового апарату та мінералізації кісток достатньою є сироваткова концентрація вітаміну D вище 20 нг/мл. Для більшості інших захворювань оптимальним є рівень 25(OH)D між 40 і 80 нг/мл.
Приклади хвороб, за яких бажано підтримувати концентрацію 25(OH)D вище 50 нг/мл, включають септицемію та COVID-19, а також порушення сну, хронічну втому, пост-COVID-синдром і хронічний біль. Метаболічні розлади (діабет, ожиріння й остеопороз), автоімунні розлади (розсіяний склероз, ревматоїдний артрит і псоріаз), а також певні види раку потребують підтримки концентрації 25(OH)D у сироватці вище 60 нг/мл.
Скільки вітаміну D потрібно споживати?
При щоденному прийомі 5000 МО/день вітаміну D3 дорослим із дефіцитом вітаміну D без ожиріння (~70 кг) може знадобитися від тижнів до кількох місяців, щоб підвищити концентрацію 25(OH)D у сироватці до терапевтичного рівня. Дози нижче 3000 МО/день у разі дефіциту недостатні. Рекомендація субоптимальних доз вітаміну D для всіх, незалежно від маси тіла, призвела до марного призначення педіатричних доз вітаміну D дорослим.
Вимоги до вітаміну D при хронічних захворюваннях
Пацієнту з дефіцитом вітаміну D доцільно ввести початкову болюсну дозу від 100 000 до 400 000 МО, щоби протягом кількох днів підвищити концентрацію 25(OH)D. Для більшості людей (із середньою вагою 70 кг) призначають дозу 200 000 МО, яку збільшують або зменшують залежно від маси тіла. Початкову дозу застосовують за один прийом або розділяють на кілька днів за допомогою капсул 50 000 МО. Після болюсної дози важливо продовжувати щоденний або щотижневий прийом вітаміну D.
Швидке підвищення рівня 25(OH)D у сироватці крові
Від утворення в шкірі або прийому всередину (рис. 1) вітаміни D3 і D2 піддаються 25-гідроксилюванню в печінці з утворенням 25(OH)D (кальцифедіолу), що займає приблизно 3-4 дні. Навпаки, кальцифедіол уже є 25-гідроксильованим і минає печінку, стаючи доступним у кровообігу протягом 4 годин після введення. Кальцифедіол є особливо цінним у таких невідкладних ситуаціях, як COVID-19, сепсис, хвороба Кавасакі, мультисистемний запальний синдром, гострий респіраторний дистрес-синдром, опіки та дефіцит вітаміну D під час вагітності.
Рекомендована пероральна доза кальцифедіолу становить 0,014 мг/кг маси тіла. При одноразовій дозі кальцифедіолу доцільно одночасно або протягом першого тижня вводити навантажувальну дозу вітаміну D3, що забезпечить більшу тривалість підвищення рівня 25(OH)D у сироватці. Далі важливо призначати відповідну добову або щотижневу дозу вітаміну D для підтримки концентрації 25(OH)D в межах терапевтичного діапазону.
Підсумок
Заходи для забезпечення цільового рівня вітаміну D включають рекомендації щодо безпечного перебування на сонці, стратегії збагачення їжі та додавання вітаміну D.
Типова добова доза вітаміну D для дорослої людини без ожиріння вагою 70 кг становить від 4000 до 7000 МО/день або 50 000 МО один або два рази на місяць залежно від цільових рівнів у крові та маси тіла. Ці дози дають змогу підтримувати концентрацію 25(OH)D у сироватці вище 40 нг/мл приблизно в 97% осіб. Щоденний прийом вітаміну D3 є кращим, аніж його рідкісне введення. При недостатності сонячного світла більшості людей може знадобитися щоденний пероральний прийом вітаміну D у дозі від 5000 до 7000 МО/день для підтримки концентрації 25(OH)D у кровообігу вище 50 нг/мл (125 нмоль/л). Підтримка стабільної концентрації 25(OH)D у сироватці протягом тривалого періоду є важливою для зниження захворюваності та смертності від усіх причин.
Література
Wimalawansa S.J. Physiology of vitamin D-focusing on disease prevention. Nutrients. 2024 May 29; 16 (11): 1666. doi: 10.3390/nu16111666.