Рекомендації Європейської тиреоїдної асоціації щодо діагностики й лікування генетичних розладів транспорту, метаболізму та дії тиреоїдних гормонів (2024). Частина 1

Стаття у форматі PDF

Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук

Тиреоїдні гормони (ТГ) реалізують свої фізіологічні ефекти, регулюючи експресію генів-мішеней через гормон-індуковані ядерні рецептори TRα та TRβ. Консенсус 12-го Міжнародного воркшопу щодо резистентності до ТГ розширив визначення розладів із порушеною чутливістю до ТГ, включивши стани з дефектним захопленням ТГ клітинами, зниженням внутрішньоклітинного перетворення тироксину (T4) на трийодтиронін (T3) та резистентністю до дії ТГ, реалізованої через ядерні рецептори.

Ці рекомендації акцентують увагу на діагностиці й лікуванні генетичних розладів транспорту, метаболізму та дії ТГ, у тому числі резистентності до ТГ типу β (РТГβ) і типу α (РТГα), дефектах моно­карбоксилатного транспортера-8, дефіциту селено­протеїну й дефектах йодтироніндейодинази.

Диференційна діагностика в осіб з підвищеним умістом ТГ та відсутністю супресії тиреотропного гормону

• При обстеженні пацієнта з підвищеним умістом ТГ та відсутністю супресії тиреотропного гормону (ТТГ) треба врахувати потенційний вплив коморбідних станів і препаратів, які приймає пацієнт.
• Перед початком скринінгу щодо рідкісних генетичних і набутих розладів транспорту, метаболізму та дії ТГ слід виключити помилку лабораторного визначення вмісту T4, T3 та ТТГ.
• У диференційній діагностиці РТГβ та тиреотропіноми можуть допомогти динамічні ендокринні тести (тест зі стимуляцією тиреотропін-рилізинг-гормону [якщо доступний], тест із супресією L-T3), візуалізаційні дослідження гіпофіза (магнітно-резонансна томографія, позитронно-емісійна томографія) та пробне застосування лігандів рецептора соматостатину в депо-формі.

РТГ внаслідок мутації рецепторів типу A

Вступ

РТГα (вроджений незобний гіпотиреоз) є рідкісною хворобою з варіабельним фенотипом (табл. 1). Точний діагноз РТГα можна встановити лише після виявлення патогенної мутації гена тиреоїдного рецептора-α.

Єдиним методом лікування РТГα є терапія ТГ (майже завжди – левотироксином). Дози левотироксину в цьому випадку варіюють, сягаючи 3,8 мкг/кг/добу. Терапія левотироксином має доведений сприятливий вплив на закрепи та ріст; із боку серця спостерігаються покращення скоротливої функції та поліпшення частоти серцебиття, однак не до рівня тахікардії. Натомість анемія не відповідає або слабко відповідає на левотироксин. Дані щодо змін нейрокогнітивної функції є суперечливими. Для подолання гормонорезистентності в тканинах, де експресуються рецептори типу α, може бути потрібна терапія левотироксином у дозах, що пригнічують ТТГ та підвищують уміст ТГ. Таке лікування потенційно здатне провокувати тиреотоксикоз у тканинах, де експресуються рецептори типу β. Загалом індивідуальна відповідь пацієнта з РТГα на левотироксин залежить від тяжкості дефекту рецептора, часу початку та доз замісної терапії, а також від досягнених концентрацій ТГ.

Діагностика

• У разі підозри на РТГα рекомендовано провести повну клінічну оцінку, включаючи вимірювання обводу голови, зросту (сидячи та стоячи) й субішіальної довжини ніг, і зіставити отримані результати з популяційними нормами для відповідного віку.
• Також доцільно провести додаткові обстеження, зокрема загальний аналіз крові, визначення рівнів T4, T3 та ТТГ, зворотного T3, креатинкінази; рентгенографію скелета й зубів.
• Генетичне секвенування гена тиреоїдного рецептора-α рекомендовано проводити пацієнтам із трьома чи більше з перелічених великих критеріїв (макроцефалія, низький зріст, закреп, типовий біохімічний профіль [ТТГ в межах норми / незначно підвищений, Т4 низький / низький нормальний, Т3 високий / високий нормальний, зворотний Т3 низький], затримка розвитку), які не можна пояснити іншою причиною.
• Генетичне секвенування гена тиреоїдного рецептора-α можна розглянути в пацієнтів із двома з перелічених вище великих критеріїв, або одним із великих критеріїв у поєднанні з двома чи більше з перелічених малих критеріїв (непояснювана анемія, клінічні ознаки гіпотиреозу [дисморфія обличчя], нейрокогнітивні розлади [диспраксія], дисплазія скелета), або трьома чи більше з перелічених вище малих критеріїв.
• Генетичне секвенування гена тиреоїдного рецептора-α можна проводити навіть тоді, коли пацієнт не відповідає наведеним вище критеріям, але клінічна підозра на РТГα залишається.
• Якщо було виявлено варіант гена з невідомою значущістю, слід визначити варіант сегрегації генотип-фенотип у родині; з’ясувати, чи мутація рецепторів типу β, яка спричиняє РТГβ, гомологічна варіанту рецепторів типу α, виявленому в цього пацієнта; провести структурне моделювання варіанту рецепторів типу α та з’ясувати, чи зміни білкової структури вплинуть на функцію рецептора; протестувати варіант рецепторів типу α в тестах функції рецепторів. Ці обстеження можуть потребувати співпраці з клінічними генетиками та/або міжнародними лабораторіями. Застосовувати в таких випадках виключно предикторні алгоритми (PolyPhen, SIFT, REVEL, CADD) не рекомендовано.
• Оскільки фенотиповий спектр цього розладу визначено не повністю, не рекомендовано встановлювати остаточний діагноз РТГα в осіб без відповідної патогенної мутації.

Лікування

• Після встановлення діагнозу РТГα всім пацієнтам рекомендовано пробну терапію левотироксином.
• Якщо не виникають побічні ефекти й пацієнт добре переносить лікування, терапія левотироксином має бути довгостроковою.
• Усі пацієнти з РТГα мають пожиттєво перебувати під наглядом ендокринолога. За потреби варто скеровувати пацієнта до невролога, нейропсихолога, гастроентеролога, гематолога, стоматолога, фізіотерапевта, фахівця з розвитку мови, ерготерапевта.
• У дітей із РТГα та порушеною секрецією соматотропіну чи низькою вихідною концентрацією інсуліноподібного фактора росту-1 рекомендовано повторно визначити вміст соматотропіну після лікування левотироксином.
• Даних для того, щоб рекомендувати конкретні дози левотироксину, наразі недостатньо.
• Даних за чи проти застосування ліотироніну наразі недостатньо.
• Даних для створення рекомендацій щодо лікування РТГα під час вагітності недостатньо, проте автори радять продовжувати терапію левотироксином. Натомість застосування ліотироніну у вагітних не рекомендовано.

РТГ внаслідок мутації рецепторів типу B

Вступ

Ключовою характеристикою РТГβ (генералізованої або пітуїтарної РТГ) є комбінація істинно підвищених рівнів загальних і вільних ТГ з відсутністю супресії ТТГ. Підозра на цей діагноз зазвичай виникає на тлі наведених у таблиці 2 фенотипів.

Після виключення помилки лабораторії або інших причин змін рівня гормонів потрібно розрізнити РТГβ та ТТГ-секретувальну аденому гіпофіза на підставі клінічних, динамічних ендокринних і рентгенологічних обстежень. Гетерозиготні патогенні варіанти рецепторів ТГ типу β можна виявити за допомогою генетичного секвенування за Сенгером, однак у 10% випадків виявити дефект не вдається.

Якщо при лікуванні автоімунного або вродженого гіпотиреозу замісна терапія левотироксином, навіть у супрафізіологічних дозах, не здатна нормалізувати рівень ТТГ, слід запідозрити РТГβ. Своєю чергою, гіпертиреоз може маскувати РТГβ. Таку ситуацію слід запідозрити тоді, коли застосування антитиреоїдного препарату чи іншого методу лікування призводить до вираженого підвищення концентрації ТТГ на тлі нормального рівня ТГ.

У пацієнтів з РТГβ можуть проявлятися ознаки гіпо- та гіпертиреозу, які відображають або гормонорезистентність у тканинах, де експресуються рецептори типу β, або приблизно нормальну чутливість до підвищеного вмісту циркулювальних ТГ у тканинах, де експресуються рецептори типу α.

Діагностика

• Діагноз РТГβ рекомендовано розглянути в разі дискордантного патерну аналізів, який включає істинно підвищений рівень вільного (або загального) T4 та вільного (або загального) T3 на тлі відсутності супресії ТТГ.
• Запідозрювати РТГβ слід лише тоді, коли неспроможність нормалізувати рівень ТТГ за гіпотиреозу супроводжується підвищеним рівнем вільного T4.
• За підозри на РТГβ рекомендовано визначити ТТГ та вільні (або загальні) Т4 та Т3 у родичів першої лінії. Відхилення від норми збільшують імовірність виявлення РТГβ.
• У разі істинного підвищення Т4 та Т3 без супресії ТТГ рекомендовано генетичне секвенування гена тиреоїдного рецептора типу β. У разі виявлення варіанту невідомої значущості застосовуються тест із супресією Т3 та функціональне дослідження тиреоїдного рецептора типу β in vitro.
• Після встановлення діагнозу ТРГβ рекомендовано провести біохімічне, а потім генетичне обстеження родичів першої лінії.
• Якщо звичайне секвенування не виявило мутації, рекомендовано провести секвенування наступного покоління (в зразку тканин, відмінних від крові) для виключення ТРГβ внаслідок соматичного мозаїцизму.
• При встановленні діагнозу та періодично після того рекомендовано проводити ультразвукову оцінку стану щитоподібної залози (ЩЗ).

Лікування

• Вести всі випадки вузлів у ЩЗ слід за стандартною практикою.
• Рекомендовано оцінювати рівень антитиреоїдних антитіл (до тиреопероксидази та тиреоїдних рецепторів) на момент установлення діагнозу та під час спостереження, за зміни рівнів ТТГ чи вільних ТГ або появи симптомів гіпо- чи гіпер­тиреозу.
• У дітей потрібно контролювати ріст і розвиток; це має робити дитячий ендокринолог.
• Оториноларингологічні інфекції слід лікувати якомога швидше, щоб уникнути ускладнень.
• При встановленні діагнозу варто виконати аудіометрію.
• У разі виявлення РТГβ у дітей доцільними є нейропсихологічна оцінка та психометричне обстеження з метою виявлення дефіциту уваги з гіперактивністю й когнітивного дефіциту.
• Діти з РТГβ потребують додаткової підтримки процесу навчання.
• У дорослих пацієнтів із РТГβ слід моніторувати щільність кісткової тканини та маркери гомео­стазу кальцію (сироватковий рівень кальцію, паратгормон, 25OH-вітамін D).
• Рекомендовано оцінювати серцево-судинний ризик у всіх пацієнтів із РТГβ віком понад 30 років (або молодших у разі наявності ознак серцевих захворювань) при встановленні діагнозу з подальшим спостереженням. Це має включати вимірювання артеріального тиску, електро- й ехокардіографію, телеметрію й оцінювання показників функції серця (N-термінальний промозковий натрійуретичний пептид).
• При встановленні діагнозу РТГβ рекомендовано метаболічну оцінку, включаючи ліпідограму натще, рівні глюкози та глікованого гемоглобіну. Таку оцінку слід періодично повторювати.
• У пацієнтів із РТГβ слід моніторувати ризик жирової хвороби печінки, асоційованої з метаболічною дисфункцією (наприклад, за допомогою тесту Фіброскан).
• Ведення жінок із РТГβ, які планують вагітність, має здійснюватися мультидисциплінарною командою (ендокринолог, акушер).
• Рекомендовано ретельний моніторинг показників плода (ріст, частота серцевих скорочень) усіх вагітних із РТГβ. У разі тахікардії плода чи затримки росту слід розглянути антитиреоїдні препарати.
• Враховуючи ризик плода, малого для гестаційного віку, та низької маси тіла при народженні в дітей жінок із РТГβ, рекомендовано розглянути антитиреоїдну терапію під час вагітності, якщо рівень вільного Т4 матері перевищує 150% верхньої межі норми.
• У пацієнтів із РТГβ без значущих коморбідностей рекомендовано уникати лікування антитиреоїдними препаратами чи абляції ЩЗ хірургічним шляхом або радіоактивним йодом.
• Абляцію ЩЗ слід залишити для осіб із РТГβ та тяжким неконтрольованим або загрозливим для життя гіпертиреозом чи великим зобом із симптомами компресії або злоякісним новоутворенням ЩЗ. Після абляції для нормалізації лабораторних показників функції ЩЗ застосовується лікування левотироксином.
• Рекомендовано періодичний контроль за пацієнтами щодо коморбідних станів (автоімунні процеси ЩЗ, тахіаритмії, низька щільність кісток, дисліпідемія).
• Для контролю симптомів та ознак тиреотоксикозу (тривожність, тремор, тахікардія) рекомендовано монотерапію β-блокаторами або, рідко, застосування трийодтирооцтової кислоти (ТЙТОК).
• Рішення щодо застосування ТЙТОК варто приймати лише після обговорення з фахівцями, які мають досвід її застосування при цій патології.
• ТЙТОК треба вживати 2 або 3 рази на добу. Дозу ТЙТОК необхідно титрувати до досягнення контролю за симптомами й ознаками гіпертиреозу та зниження вмісту вільного T4.
• Для контролю тахікардії, фібриляції передсердь і суправентрикулярних тахіаритмій у гетерозиготних осіб із РТГβ та серцевих проявів гіпертиреозу в гомозиготних осіб із РТГβ рекомендовано розглянути кардіоселективні β-блокатори.
• За порадою щодо лікування фібриляції передсердь у осіб із РТГβ рекомендовано звертатися до кардіолога, оскільки хімічна (аміодарон, флекаїнід) та електрична кардіоверсія чи абляція можуть виявитися неуспішними.
• Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю має бути формально діагностований неврологом-психіатром. Той самий лікар має обрати оптимальне лікування: стандартні заходи або лікування ТЙТОК (не ліцензована для застосування при РТГβ).
• У разі лікування вродженого або автоімунного гіпотиреозу, поєднаного з РТГβ, левотироксином, підвищений уміст ТТГ та нормальна концентрація вільних ТГ свідчать про недостатню замісну терапію. У такій ситуації рекомендовано титрувати левотироксин до досягнення концентрації вільного T4, зіставного з показниками інших членів сім’ї, або підтримувати високий/нормальний уміст ТТГ та високу концентрацію вільних ТГ, моніторуючи функцію серця з метою уникнення надмірного лікування.

Далі буде.

Література

Persani L., Rodien P., Moran C., Edward Visser W., Groeneweg S., Peeters R., Refetoff S., Gurnell M., Beck-Peccoz P., Chatterjee K. 2024 European Thyroid Association Guidelines on diagnosis and management of genetic disorders of thyroid hormone transport, metabolism and action. Eur. Thyroid J. 2024; 13 (4): e240125. doi: 10.1530/ETJ-24-0125.

• Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №6 2024р.