Фармакологічна модуляція судинного старіння: огляд VascAgeNet. Частина 4

Стаття у форматі PDF

Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук

Газотрансмітери

Газотрансмітери являють собою клас невеликих газоподібних молекул, які виступають сигнальними в низці фізіологічних процесів. У контексті судинного старіння особливе значення мають оксид азоту (NO) та водню сульфід (H2S).

Сигнальний каскад NO – циклічний гуанозин­монофосфат (цГМФ) є одним із найважливіших вазодилятаторних механізмів, який часто порушується при старінні (Golshiri et al., 2019). NO не лише виступає вазодилятатором, а й пригнічує міграцію та проліферацію гладком’язових клітин судин, утворення неоінтими й перебудову позаклітинного матриксу – патогенетичні ланки ремоделювання судин (Fernández-Varo et al., 2003). Сигнальний шлях цГМФ також має антифібротичний і антигіпертрофічний впливи (Ataei Ataabadi et al., 2020). У міру старіння вивільнення NO, активність і експресія ендотеліальної NO-синтази та доступність субстратів і кофакторів знижуються, а інактивація NO посилюється (Pourbagher-Shahri et al., 2021), що призводить до зниження біодоступності NO та судинної дисфункції. Рання дисфункція сигнальних шляхів NO й асоційований із цим окисний стрес спричиняють вікове погіршення ендотелієзалежної вазодилятації. Отже, модуляція систем реакцій NO та цГМФ може бути цікавою стратегією протидії судинному старінню (рис.).

Оскільки дисфункціональна система NO є провідною причиною вікових змін судин, багатообіцяльними є стратегії лікування, спрямовані на підвищення біодоступності NO. Цей біохімічний шлях можна фармакологічно модулювати за допомогою підвищення експресії та/або активності eNOS, сповільнення розпаду NO та відновлення доступності субстрату/кофакторів (рис.). Для підсилення транс­крипції ендотеліальної NO-синтази запропоновано застосовувати деякі малі молекули, наприклад AVE 9488 (Wohlfart et al., 2008). Ці молекули корегують ендотелієзалежну вазодилятацію в старих мишей, однак їхній вплив на інші аспекти судинного старіння невідомий.

Ендотеліальну NO-синтазу також активує естроген (Simoncini et al., 2002), який водночас знижує продукцію ендогенного інгібітора цієї синтази – асиметричного диметиларгініну (Monsalve et al., 2007). Показано, що естрогенозамісна терапія покращує опосередковану NO вазодилятацію в старих щуриць і щуриць з оваріектомією (LeBlanc et al., 2009).
З іншого боку, з віком відбувається метилювання гена рецепторів естрогену, тому естроген може виявитися нездатним долати вплив старіння на функцію судин у жінок похилого віку (Herrington et al., 2001). Крім того, естрогени можуть підвищувати вміст тригліцеридів і чинити протромботичний ефект, потенційно підвищуючи серцево-судинний ризик і смертність, хоча великі ініціативи Women’s Health Initiative Estrogen Plus Progestin та Estrogen-Alone’ Trials не виявили такого несприятливого впливу (Manson et al., 2017).

Іще однією причиною вікової дисфункції судин є дефіцит кофактора BH4 (Kuzkaya et al., 2003), хоча наслідки коротко- та довготривалого застосування добавок цього кофактора є суперечливими (Bisconti et al., 2022; Bendall et al., 2014; Gates et al., 2007; Huang et al., 2020).

Критично важливу роль у ремоделюванні артерій у ході старіння відіграють білки-сиртуїни. У нормі білок SIRT1 та ендотеліальна NO-синтаза потенціюють одне одного завдяки механізмам зворотного зв’язку (Man et al., 2019; Mattagajasingh et al., 2007), і навпаки: супресія SIRT1 знижує активність NO-синтази. Активувати цей сиртуїн і підвищити експресію NO-синтази можна за допомогою обмеження калорійності раціону та вживання ресвератролу (Mattagajasingh et al., 2007; Lemarie et al., 2011). SIRT1 також активують препарати, створені на основі малих молекул, наприклад SRT1720 (Gano et al., 2014; Li et al., 2016). Ресвератрол – речовина, що міститься у винограді, – не лише активує SIRT1, а й підвищує біодоступність NO, зменшує вміст активних форм кисню та знижує експресію індуцибельної NO-синтази (Labinskyy et al., 2006). Варто зауважити, що ресвератрол є багатоцільовою молекулою, яка, ймовірно, має кілька захисних механізмів у разі судинного старіння. Ще однією природною речовиною, здатною покращувати функцію ендотеліальної NO-синтази через вплив на SIRT1, є багатий на антоціаніни екстракт шовковиці (Lee et al., 2020).

Іншою стратегією збільшення вмісту NO є добавки нітритів (NO₂-) і нітратів (NO₃-). Показано, що пероральне застосування нітриту натрію покращує ендотеліальну функцію, але не впливає на артеріальний тиск (АТ) (Rossman et al., 2021). Запропоновано також застосовувати з цією метою сік буряка, котрий містить низку активних фітохімічних сполук, у тому числі неорганічний нітрат, який бактерії травного тракту перетворюють на нітрит (Mirmiran et al., 2020). У короткотривалих дослід­женнях було продемонстровано, що сік буряка знижує АТ і сприяє вазодилятації (Lundberg et al., 2008; Mirmiran et al., 2020). Дослідження II фази виявили, що буряковий сік здатен також знижувати жорсткість артерій у осіб з артеріальною гіпертензією (АГ) (Kapil et al., 2015). На відміну від неорганічних нітратів органічні нітрати вже давно застосовуються в клініці як вазодилятатори, однак їх тривале застосування обмежене розвитком толерантності й індукцією ендотеліальної дисфункції (Sage et al., 2000; Schulz et al., 2002), тому переважно їх застосовують у разі стенокардії та гіпертензивної кризи.

Своєю чергою, можливим є і вплив на цМГФ шляхом стимуляції розчинної гуанілілциклази.
Цю функцію виконує, наприклад, препарат Адемпас^® (ріоцигуат), зареєстрований як засіб для лікування легеневої гіпертензії, в тому числі хронічної тромбо­емболічної. Ця сполука підвищує вміст цГМФ, сприяє вазодилятації, знижує АТ і чинить захисний вплив у пацієнтів із гострою серцевою недостатністю (Armstrong et al., 2020; Ataei Ataabadi et al., 2020).

Внутрішньоклітинний уміст цГМФ контролюється фосфодіестеразами (ФДЕ), передусім ФДЕ-1 і ФДЕ-5 (Ataei Ataabadi et al., 2020) (рис.). Інгібітори ФДЕ-5 (силденафіл, варденафіл і тадалафіл) широко застосовуються при еректильній дисфункції, яку теж можна вважати формою судинного старіння (Terentes-Printzios et al., 2022). Показано, що силденафіл має виражений вплив на цГМФ-опосередковану вазодилятацію в старих щурів. Однак у міру старіння ФДЕ-1 починає домінувати над ФДЕ-5 (Golshiri et al., 2020), тому запропоновано використовувати інгібітори ФДЕ-1, наприклад ленрис­подун, який сприяє нормалізуванню вазодилятації та знижує судинне запалення (Golshiri et al., 2021a; Golshiri et al., 2021b). Ленрисподун є безпечним для застосування в пацієнтів із серцевою недостатністю, однак ефективність інгібіторів ФДЕ-1 у зменшенні гіпертрофії, проникності судин і жорсткості артерій потребує подальшого дослідження.

Сульфід водню

Із віком рівні H₂S знижуються (Testai et al., 2020), у тому числі в тканинах серця й аорти (Wu et al., 2017; Wang et al., 2009b). Зниження вмісту H₂S продемонстровано й у пацієнтів з атеросклерозом та ішемічною хворобою серця (Jiang et al., 2005).
Це може бути наслідком дефіциту цистатіонін-γ-ліази, який водночас зумовлює АГ, порушує ендотелієзалежну вазодилятацію та підсилює експресію молекул адгезії, спричиняючи проліферацію інтими аорти й ранній атеросклероз (Mani et al., 2013).

Оскільки з віком біодоступність H₂S знижується, потужність вазозахисних ефектів цієї речовини зменшується. H₂S безпосередньо протидіє старінню клітин, підвищує деацетилазну активність білків-сиртуїнів (Hourihan et al., 2013; Du et al., 2019a; Liu et al., 2021), має вазорелаксувальний вплив (Hosoki et al., 1997) і додаткові антифібротичні, антиапоптотичні, протизапальні й антиоксидантні властивості (Wang, 2002).

Для відновлення зниженого з віком рівня H₂S запропоновано застосовувати донори цієї речовини (рис.): наприклад, водні розчини солей сірки (натрію водню сульфід, натрію сульфід). Ці солі зменшують проліферацію гладком’язових клітин судин, ріст колагенових волокон, рівні ангіотензину II й окисний стрес (Qiao et al., 2014; Yetik-Anacak et al., 2016). Однак застосування солей сірки in vivo зумовлює швидке наростання вмісту H₂S зі швидким його зниженням, що може асоціюватися з токсичними наслідками (Li et al., 2018). У зв’язку з цим запропоновано застосовувати малі молекули, які сприяють вивільненню ендогенного H₂S (Li et al., 2008; Qabazard et al., 2013; Tomasova et al., 2015).
У клінічних дослідженнях I фази було випробувано пероральне застосування SG-1002 – синтетичного засобу, що містить >90% сірки і підвищує рівень H₂S та NO в пацієнтів із серцевою недостатністю. Крім того, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) зофеноприл гідролізується до активного сульфгідриловмісного метаболіту – зофеноприлату, який також сприяє вивільненню H₂S і покращенню функції судин (Bucci et al., 2014).

Здатність стимулювати вивільнення H₂S притаманна й ресвератролу, хоча механізм дії останнього в цьому аспекті дотепер не з’ясований (Yetik-Anacak et al., 2016). Цікаво, що продукції H₂S сприяють і синтетичні аналоги ресвератролу (Ozbek et al., 2023).

Фармакопрепарати зі впливом на судинне старіння, не зазначеним в інструкції (off-label)

Потенційний сприятливий вплив на судинне старіння мають антигіпертензивні препарати (АГП), статини, інгібітори молекулярної мішені рапаміцину (mTOR), активатори АМФ-активованої протеїнкінази, протизапальні цитокінові препарати, активатори рецепторів, що активуються пероксисомним проліфератором-γ й антифібротичні препарати (Nowak et al., 2018).

АГ та збільшення жорсткості артерій асоціюються з патологічним судинним старінням (Nowak et al., 2018). АГП не лише знижують АТ, а й покращують функцію ендотелію та тонус судин, зменшують структурне ремоделювання (Jani and Rajkumar, 2006). Користь β-блокаторів може бути меншою, оскільки сповільнення серцебиття здатне зумовлювати збільшення пульсового тиску. Найпотужнішу доказову базу антиейджинг-ефектів мають іАПФ і блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА) (Nowak et al., 2018), оскільки блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи сприяє збільшенню тривалості життя та регресу вікових змін у судинах (Benigni et al., 2009). Вплив іАПФ на старіння артерій пов’язаний не лише з антигіпертензивним ефектом, а й зі здатністю цих препаратів знижувати окисний стрес і підвищувати біодоступність NO. Крім того, й іАПФ, і БРА зменшують відкладення колагену, покращуючи гнучкість артерій (Neves et al., 2018). Антагоністи альдостеронових рецепторів також можуть знижувати жорсткість артерій, підвищуючи співвідношення еластину до колагену (Lunder et al., 2021).

Своєю чергою, статини активують сигнальний шлях ендотеліальної NO-синтази та NO, а також зменшують вираженість запалення й окисного стресу. Вони також сприятливо впливають на функцію ендотелію, зменшують жорсткість артерій і протидіють серцево-судинним подіям (Liao and Laufs, 2005). Цікаво, що статини здатні певною мірою активувати гени довголіття (Lunder et al., 2021; Zhang et al., 2013); це обумовлює їх застосування для підтримки фізіологічного старіння судин.

Захисний вплив на судини має інгібування mTOR (Wang et al., 2009a), проте рапаміцин і його аналоги (рапалоги) чинять вагомі побічні ефекти, які обмежують їх застосування в клінічній практиці (Nowak et al., 2018).

Потенціал підтримки та відновлення здорового старіння судин мають деякі протидіабетичні препарати, наприклад активатор АМФ-активованої протеїнкінази метформін (Agarwal et al., 2010). Цей препарат активує ендотеліальну NO-синтазу, пригнічує сигнальний шлях ядерного фактора κB, знижує інтенсивність запалення, зменшує утворення активних форм кисню (Lunder et al., 2021; Valencia et al., 2017). Агоніст рецепторів, що активуються пероксисомним проліфератором-γ, піоглітазон зменшує швидкість пульсової хвилі та рівень маркерів запалення (Ryan et al., 2007), сприятливо впливаючи на стан судин. Захисна роль щодо старіння судин може бути притаманна й інгібітору дипептидилпептидази-4 вілдагліптину, який зменшує жорсткість судин і підвищує синтез NO (Wicinski et al., 2020). Біодоступність NO збільшують також інгібітори натрієзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) (Chilton et al., 2015; de Oliveira et al., 2022; Mancia et al., 2016; Shigiyama et al., 2017), які також здатні зменшувати жорсткість артерій (Lunder et al., 2021) і, ймовірно, активувати сигнальний шлях SIRT1 (Packer, 2020). Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (арГПП-1) протидіють ендотеліальній дисфункції, знижують запальні маркери та ступінь окисного стресу в пацієнтів з ожирінням і переддіабетом (Saraiva and Sposito, 2014), акти­вують АМФ-активовану протеїнкіназу (Lunder et al., 2021). Комбінація метформіну з арГПП-1 чи іНЗКТГ-2 може стати засобом для протидії старінню артерій (Neutel et al., 2023; Lunder et al., 2021). Найцікавішими в цьому контексті є арГПП-1 на кшталт семаглутиду, оскільки їхні кардіоваскулярні переваги добре доведені (Lenharo, 2023).

Література

Roth L., Dogan S., Tuna B.G., Aranyi T., Benitez S., et al. Pharmacological modulation of vascular ageing: a review from VascAgeNet. Ageing Res. Rev. 2023 Dec; 92: 102122. doi: 10.1016/j.arr.2023.102122. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37956927.

• Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №4 2024р.