Клінічні рекомендації з діагностики й лікування неалкогольної жирової хвороби печінки на первинній ланці та в профільному ендокринологічному закладі
Підготувала канд. мед. наук Тетяна Можина
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) являє собою складову мультисистемного захворювання й тісно асоціюється з ожирінням, інсулінорезистентністю (ІР), цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, артеріальною гіпертензією й атерогенною дисліпідемією. Визначення НАЖХП ґрунтується на наявності стеатозу печінки в >5% гепатоцитів за відсутності значного вживання алкоголю (в анамнезі або наразі) чи інших причин хвороб печінки. Своєю чергою, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), який частіше прогресує до тяжкого фіброзу, характеризується активним ушкодженням гепатоцитів (балонною дистрофією) та запаленням на додачу до стеатозу. Приблизно у 20% осіб із НАСГ розвиваються цироз печінки та його ускладнення. НАСГ також є однією з провідних причин гепатоцелюлярної карциноми. Імовірність розвитку НАСГ із тяжким фіброзом і цирозом печінки підвищують: вік >50 років, ІР і наявність ознак метаболічного синдрому.
Поширеність НАЖХП у світі становить 25%, а НАСГ – 12-14%. Показники поширеності є вищими серед осіб із ЦД 2 типу та вісцеральним ожирінням. Очікується, що ці показники продовжуватимуть зростати. Незважаючи на значну поширеність НАЖХП, лише <5% осіб із цією хворобою знають про її наявність, а відповідно до загальносвітового опитування знання лікарів первинної практики й ендокринологів щодо НАЖХП також обмежені.
Природний перебіг НАЖХП та її позапечінкові ускладнення
Ключовим чинником прогресування НАЖХП є ЦД 2 типу. Серед осіб із діабетом поширеність НАЖХП сягає 55%, причому результати можуть бути применшені у зв’язку із застосуванням для діагностики НАЖХП ультразвукового дослідження, а не чутливішої еластографії чи магнітно-резонансної томографії.
Хоча в більшості пацієнтів прогресування хвороби є відносно повільним, воно може відбуватися швидше в осіб із чинниками ризику (ожиріння, ЦД 2 типу). Ключовим предиктором наслідків для пацієнта є розвиток фіброзу. За розрахунками, фіброз печінки підвищує відносний ризик смерті від хвороб печінки та від усіх причин у 5-12 разів.
Найважливішими позапечінковими хворобами, які асоціюються з НАЖХП, є ЦД 2 типу та серцево-судинні захворювання (ССЗ). Зв’язок між НАЖХП і ЦД 2 типу є двонаправленим і опосередкований вісцеральним ожирінням та ІР. НАЖХП, особливо НАСГ, посилює ІР печінкової та жирової тканини, що бере участь у патогенезі ЦД 2 типу. В осіб зі стеатозом і ЦД 1 типу спостерігається вищий ризик розвитку ССЗ, аритмій та інших кардіоваскулярних ускладнень, а також хронічної хвороби нирок (приблизно вдвічі).
Підвищений ризик ЦД 2 типу та НАЖХП відзначається в жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Ключовою ланкою цього зв’язку є ІР. За умови СПКЯ та гіперандрогенії ризик НАЖХП зростає втричі. НАЖХП нерідко супроводжує й деякі ендокринні хвороби: гіпотиреоз, дефіцит гормона росту та гіпогонадизм, хоча це питання ще недостатньо вивчене.
У пацієнтів із цирозом печінки найчастішими причинами смерті є термінальні стадії печінкової недостатності та гепатоцелюлярна карцинома, проте в разі легших стадій НАЖХП переважає смертність від ССЗ та позапечінкових злоякісних новоутворень. Показано, що НАЖХП асоціюється з більшою товщиною комплексу інтима-медіа, наявністю некальцифікованих атеросклеротичних бляшок, більшою частотою кардіоваскулярних подій порівняно з групою контролю без НАЖХП. Спостерігається також зв’язок із кардіоміопатіями, фібриляцією передсердь і шлуночковими аритміями.
Створення рекомендацій
Комітет клінічних рекомендацій і рада директорів Американської асоціації клінічної ендокринології у 2017 р. встановили потребу у формуванні рекомендацій щодо НАЖХП і сформували робочу групу, яка провела літературний пошук у базі даних PubMed і узагальнила керівні вказівки у формі «запитання – відповідь».
Діагностика НАЖХП у дорослих
Які дорослі пацієнти з НАЖХП належать до групи високого ризику клінічно значущого фіброзу (стадії F2-F4) та ризику цирозу?
До цієї групи належать особи з ожирінням та/або ознаками метаболічного синдрому, з предіабетом чи ЦД 2 типу, стеатозом печінки, виявленим під час будь-якого візуалізаційного дослідження, зі стійко підвищеним (>6 місяців) рівнем амінотрансфераз у плазмі крові. Ці пацієнти потребують скринінгу на НАЖХП.
Пацієнти, яким виконується баріатричне хірургічне втручання, мають підлягати оцінці наявності та тяжкості НАСГ. Слід також розглянути доцільність біопсії печінки під час операції.
Які аналізи можна застосовувати для діагностики НАЖХП із клінічно значущим фіброзом?
Потрібно використовувати шкали прогнозування фіброзу печінки, бажано тест FIB-4. Особи, які належать до групи високого ризику (див. вище) та мають невизначений або високий показник за FIB-4, потребують визначення жорсткості печінки за допомогою еластографії чи ELF-тесту.
Які візуалізаційні дослідження можна застосовувати для діагностики НАЖХП із клінічно значущим фіброзом?
Перевагу слід віддавати транзієнтній еластографії під контролем вібрації. Альтернативними методами є зсувнохвильова еластографія та магнітно-резонансна еластографія.
Чи всі особи з ЦД мають підлягати скринінгу щодо клінічно значущого фіброзу, асоційованого з НАЖХП?
У разі ЦД 2 типу скринінг за допомогою тесту FIB-4 має проводитися всім пацієнтам, навіть за умови нормальних рівнів печінкових ферментів, у разі ЦД 1 типу – за наявності чинників ризику (ожиріння, ознаки метаболічного синдрому, підвищений рівень амінотрансфераз (>30 Од/л), виявлений під час візуалізаційних досліджень стеатоз печінки).
Яких пацієнтів варто скеровувати до гастроентеролога/гепатолога?
До вузького спеціаліста потрібно скеровувати осіб зі стійко підвищеним рівнем АЛТ чи АСТ та/або стеатозом печінки з невизначеним ризиком (за FIB-4 – 1,3-2,67, за жорсткістю печінки – 8-12 кПа, за ELF-тестом – 7,7-9,8) або високим ризиком (за FIB-4 – >2,67, за жорсткістю печінки – >12 кПа, за ELF-тестом – >9,8), а також пацієнтів із клінічними ознаками пізніх стадій хвороб печінки (асцит, печінкова енцефалопатія, варикозне розширення вен стравоходу, ознаки недостатності синтетичної функції печінки).
Лікування НАЖХП
Які зміни способу життя слід рекомендувати дорослим із НАЖХП?
Особам із надмірною масою тіла та НАЖХП слід рекомендувати знизити вагу щонайменше на 5%, бажано – на 10%. Зміни харчування мають передбачати зниження вмісту макронутрієнтів зі створенням дефіциту калорій; обмеження насичених жирів, крохмалю та цукру; дотримання здорових патернів харчування на кшталт середземноморської дієти. Лікарі повинні рекомендувати особам із НАЖХП підвищувати фізичну активність.
Які препарати мають доведену ефективність у лікуванні ураження печінки та кардіометаболічних патологічних станів, асоційованих із НАЖХП або НАСГ?
Пацієнтам із ЦД 2 типу та доведеним під час біопсії НАСГ рекомендовано піоглітазон і агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1. Ці препарати слід також розглянути в разі високої ймовірності НАСГ на основі підвищеного рівня трансаміназ і показників неінвазивних діагностичних обстежень. Кардіометаболічні переваги також можуть надати інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу, для котрих, однак, не доведено ефективності в лікуванні стеатогепатиту.
Метформін, акарбоза, інгібітори дипептидилпептидази-4 й інсулін не рекомендовані для лікування стеатогепатиту, оскільки не зменшують некроз і запалення гепатоцитів, але їх можна продовжувати використовувати для лікування гіперглікемії в осіб із ЦД 2 типу та НАЖХП чи НАСГ.
Для лікування НАСГ у осіб без ЦД 2 типу можна розглянути застосування вітаміну E, хоча доказів на його користь наразі недостатньо.
Які методи фармакотерапії ожиріння мають доведену ефективність для лікування ураження печінки та кардіометаболічних станів, асоційованих із НАЖХП чи НАСГ?
Фармакотерапію ожиріння слід рекомендувати особам з ожирінням і НАЖХП чи НАСГ як допоміжний засіб на додачу до модифікації способу життя, коли цільового показника зниження ваги (5-10%) не вдається досягти лише за допомогою останньої.
Для тривалого контролю ваги особам з індексом маси тіла 27 кг/м2 і НАЖХП чи НАСГ слід віддавати перевагу семаглутиду (2,4 мг/тиж) чи ліраглутиду 3 мг/добу.
Який вплив баріатричної хірургії на ураження печінки та кардіометаболічні стани, асоційовані з НАЖХП чи НАСГ?
Баріатричну хірургію слід розглянути як метод лікування НАЖХП і покращення кардіометаболічного здоров’я в осіб із НАЖХП та індексом маси тіла 35 кг/м2 (32,5 кг/м2 в азійській популяції), особливо за наявності ЦД 2 типу. Слід також розглянути цей метод для пацієнтів з індексом маси тіла 30-34,9 кг/м2 (27,5-32,4 кг/м2 в азійській популяції).
Пацієнтам із НАСГ і компенсованим цирозом слід рекомендувати баріатричну хірургію з обережністю; втручання має виконуватися в спеціалізованих центрах із відповідним досвідом. Пацієнтам із декомпенсованим цирозом баріатрична хірургія не рекомендована. Ендоскопічна баріатрична й метаболічна хірургія та пристрої для зниження ваги, які вводяться в організм перорально, не рекомендовані особам із НАЖХП у зв’язку з недостатньою доказовою базою.
Модифікація способу життя має передбачати зміни патерну харчування зі створенням дефіциту калорій, передусім шляхом зменшення вживання цукру, та підвищення фізичної активності.
Для лікування ожиріння в поєднанні з ЦД 2 типу можна розглянути застосування агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1.
Розглянувши рекомендації щодо ведення пацієнтів із НАЖХП, можна зрозуміти, що питання препаратів для нормалізації функції та структури печінки в цій ситуації залишається відкритим. Оскільки печінка відіграє ключову роль у метаболізмі проміжних сполук, утворених у ході біохімічних перетворень спожитих продуктів
та ендогенних речовин, а також у детоксикації й елімінації токсичних речовин, підтримка її функціонального стану є дуже важливою, особливо в умовах впливу незадовільних харчових звичок, професійних шкідливостей, вживання алкоголю та гепатотоксичних медикаментів (Maqbool M. et al., 2019).
Одним із головних завдань сучасної гепатології є пошук ефективної терапевтичної стратегії для контролю процесу фіброгенезу та регресії гепатоцелюлярного пошкодження, зважаючи на той факт, що фіброгенез має зворотний характер (Wiese S. et al., 2020).
Серед препаратів із гепатопротекторною активністю варто звернути увагу на адеметіонін, оскільки в експериментальних моделях хвороб печінки прогресування НАЖХП до НАСГ асоціюється з низьким рівнем адеметіоніну через розвиток його дефіциту (Wortham M. et al., 2008).
Важливо розуміти, що адеметіонін є ендогенною сполукою, яка продукується та метаболізується в печінці. Хоча всі клітини ссавців синтезують адеметіонін (SAMe), основна маса його утворюється в печінці, адже це орган, де метаболізується близько 50% усього харчового метіоніну. SAMe переважно потрібний для метилювання великої кількості субстратів (ДНК, білків, ліпідів і багатьох інших малих молекул) і синтезу поліамінів, тому, якщо концентрація SAMe падає нижче певного рівня, нормальна функція печінки буде порушена. Існують також фізіологічні умови, які можуть впливати на вміст SAMe у печінці. Отже, щоб контролювати ці коливання, швидкість, з якою печінка як синтезує, так і катаболізує SAMe, жорстко регулюється.
Порушення процесу регуляції рівня адеметіоніну може призвести до жирової хвороби печінки та розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Отже, підтримка гомеостазу SAMe може бути терапевтичною мішенню при НАСГ (Mato J.M. et al., 2013).
Адеметіонін бере участь у трьох важливих біологічних реакціях: трансметилювання, транссульфурування й амінопропілювання; виступає молекулою-попередником глутатіону та ключовим донором метильних груп у низці біохімічних процесів усього організму (Wortham M. et al., 2008).
Показанням до застосування адеметіоніну є внутрішньопечінковий холестаз (ВПХ) на тлі захворювань печінки різної етіології, тому сприяння текучості клітинної мембрани в гепатоцитах і посилення активності Na+-K+-АТФази (завдяки реакції трансметилювання мембранних фосфоліпідів) є основною рушійною силою секреції та відтоку жовчі. Отже, адеметіонін сприяє покращенню функції систем транспорту жовчних кислот (Saigal S. et al., 2019).
Через включення адеметіоніну в реакції транссульфурування відбувається синтез низки необхідних речовин, які відповідають за антиоксидантний і детоксикаційний захист печінки: таурин, цистеїн, коензим-А, глутатіон. Останній, зокрема, є основним компонентом захисної реакції від окиснювального стресу гепатоцитів. Окрім цього, через речовини, що синтезуються, відбувається поповнення енергетичного потенціалу клітин і нормалізація метаболічних реакцій у печінці. А вже через реакції амінопропілювання виявляється протифіброзна активність цієї молекули (Vincenzi B. et al., 2012).
Варто пам’ятати, що адеметіонін – плейотропна амінокислота, яка фізіологічно, беручи участь у низці біохімічних процесів організму, зменшує ризик розвитку жирового гепатозу як першого етапу НАЖХП, а також сприяє посиленню елімінації тригліцеридів разом із ліпопротеїнами дуже низької щільності, що може знижувати ступінь стеатозу при НАСГ із ВПХ. Результати численних експериментальних і клінічних досліджень свідчать про те, що SAMe покращує клінічні та біохімічні показники функції печінки (Губергриц Н.Б., 2014), зменшує гепатогенну втому, яка може бути єдиним симптомом захворювання печінки та ВПХ, а згідно з деякими даними виявляється в 70% пацієнтів із НАЖХП (Райхельсон К.Л., 2019). Результати різнобічної дії SAMe на метаболізм стали основою для його використання в гепатології з метою профілактики та лікування ВПХ, захисту печінки від гепатотоксичних речовин, алкоголю, наркотиків, медикаментів, інфекційних агентів. Зауважимо, що адеметіонін є основним джерелом метильної групи й у головному мозку. Молекула адеметіоніну бере участь у реакції синтезу біологічних поліамінів, які відіграють важливу роль у передачі нейрогуморальних сигналів і регенерації нервової системи. Крім того, в головному мозку адеметіонін проявляє антитоксичну активність (Подимова С.Д., 2010).
Завдяки своєчасному розпізнаванню діагнозу НАЖХП та супутніх захворювань і міждисциплінарному веденню таких пацієнтів можна уникнути прогресування захворювання печінки, зменшити кардіометаболічні ризики та покращити прогноз пацієнтів.
У лікуванні пацієнтів із НАЖХП як одного з найпоширеніших захворювань печінки сучасності, що супроводжується ВПХ, швидкість початку дії SAMe може бути важливою характеристикою для клініцистів, оскільки вона може визначати швидкість покращення функції печінки, а також допомагати за виснажливих симптомів холестазу – втоми та депресивного настрою (Mazen Noureddin et al., 2020). Багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, виконане M. Frezza та співавт. (1990), яке включало 220 пацієнтів із ВПХ за різних захворювань печінки, показало, що короткий пероральний курс адеметіоніну в дозі 1600 мг/добу забезпечував значне, порівняно з плацебо (p<0,01), зниження інтенсивності печінкових біохімічних показників і гепатогенної втоми, оціненої за візуальною аналоговою шкалою через 1 тиждень. Однак слід зазначити, що швидкість покращення печінкових ферментів може залежати від підтипу та тяжкості основного хронічного захворювання печінки. Ефективність SAMe на перших тижнях лікування пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки було описано в кількох клінічних дослідженнях. Швидка ефективність SAMe у поєднанні зі сприятливим профілем переносимості робить його привабливим терапевтичним варіантом для широкого кола пацієнтів (Mazen Noureddin et al., 2020). Отримані нами дані свідчать про ефективність адеметіоніну в терапії НАСГ. Відзначено позитивний вплив препарату на клінічну картину захворювання та біохімічні показники цитолізу, що передбачає зниження запальних процесів у печінці, а також можливе зменшення власне процесів стеатозу за даними візуалізаційних досліджень. Додатковим ефектом є динаміка інших проявів метаболічного синдрому (зменшення абдомінального ожиріння, зниження вмісту холестерину). Певне значення в терапії може мати й полегшення дотримання дієтичних рекомендацій під час прийому препарату, що має антидепресивну дію (Барановський О.Ю., 2010).
Список літератури – в редакції.