Прийняття рішень у разі субклінічних захворювань щитоподібної залози

Стаття у форматі PDF

Переклала й адаптувала канд. мед. наук Лариса Стрільчук

Усупереч рекомендаціям фахових товариств визначення функції щитоподібної залози (ЩЗ) стає всюдисущим у сучасній медицині [1, 2]. Унаслідок цього поширеним клінічним сценарієм стало виявлення незначних відхилень від норми рівня тиреотропного гормону (ТТГ).

Виражена дисфункція ЩЗ, окрім змін ТТГ, характеризується відхиленням від норми рівня тиреоїдних гормонів: тироксину (T4) та трийодтироніну (T3). Така картина трапляється набагато рідше, ніж аномальний рівень ТТГ у сполученні з нормальними рівнями гормонів ЩЗ, який часто вважають свідченням субклінічних захворювань ЩЗ (рис.) [3, 4].

Епідеміологічні дослідження свідчать, що поширеність субклінічного гіпо- та гіпертиреозу в загальній популяції США становить 4,0-9,0 та 1,8-2,1% відповідно, причому дещо вищі показники спостерігаються в жінок і осіб похилого віку [5, 6]. У цьому огляді узагальнено наявну доказову базу щодо субклінічних захворювань ЩЗ та надано практичні вказівки для прийняття клінічних рішень і ведення таких пацієнтів.

Фізіологія субклінічних захворювань ЩЗ та референсні значення ТТГ

Вироблення й секреція гормонів ЩЗ регулюються петлею зворотного зв’язку: гіпоталамічний тиреоїд-рилізинг гормон стимулює продукцію передньою часткою гіпофіза ТТГ, який, своєю чергою, впливає на рецептори в ЩЗ [13]. Наявність субклінічних форм хвороб ЩЗ можна пояснити тим, що діапазон нормальних рівнів гормонів для кожної окремої людини є вужчим, аніж загальний референсний діапазон для всієї популяції [7, 14, 15].

Щодо оптимального референсного діапазону рівня ТТГ продовжують точитися дискусії [3, 16]. При проведенні сучасних імунометричних аналізів верхню межу нормальних значень ТТГ встановлюють на рівні 4,0-5,0 мМО/л. Але слід зауважити, що протягом доби вміст ТТГ може значно – до 50% середнього значення – коливатися [2, 17]. Із віком відзначається тенденція до зростання рівня ТТГ: у 14% здорових осіб віком понад 80 років показник ТТГ перевищує 4,5 мМО/л, а 97,5% довірчий інтервал (ДІ) для рівня ТТГ у цій популяції підвищується до 7,5 мМО/л [18, 19]. Попередні дослідження свідчать, що асоціація незначного субклінічного гіпотиреозу з підвищеним серцево-судинним ризиком після 80 років послаблюється [20, 21], а в осіб віком понад 85 років із рівнем ТТГ вище референсних значень спостерігаються кращі показники виживаності [22]. У зв’язку з цим деякі експерти рекомендують застосовувати вікові норми ТТГ [16, 23].

Субклінічний гіпотиреоз (СубГіпо)

Причини СубГіпо та клінічно вираженого гіпотиреозу є однаковими. Найчастішою причиною зниження функції ЩЗ у США є автоімунний, або лімфоцитарний, тиреоїдит [7, 15]. СубГіпо часто поділяють на нетяжкий, або гіпотиреоз 1 ступеня (при рівні ТТГ <10 мМО/л), і тяжкий, або гіпотиреоз 2 ступеня (при рівні ТТГ ≥10 мМО/л) [8, 11, 15, 24]. У більшості випадків СубГіпо вихідний рівень ТТГ є меншим за 10 мМО/л [25].

Природний перебіг хвороби зазвичай залежить від вихідного підвищення ТТГ. У дослідженні L. Somwaru та співавт. (2012) протягом 2 років спостереження за групою дорослих віком ≥65 років із вихідним рівнем ТТГ 4,5-7 мМО/л у 46% рівень ТТГ нормалізувався, а прогресування до клінічно вираженого гіпотиреозу відзначалося лише в 1% випадків. Натомість у групі осіб із вихідним рівнем >10 мМО/л нормалізація спостерігалася лише в 7%, а прогресування – в 10% [25].

При виявленні змін ТТГ слід визначати вільний тироксин. Якщо цей показник у нормі, аналіз потрібно повторити впродовж 1-3 місяців, причому в осіб із СубГіпо 2 ступеня – дещо швидше, ніж у осіб із незначним гіпотиреозом [8, 15]. Деякі дослідження продемонструвати, що прогресування до клінічно вираженого гіпотиреозу є ймовірнішим за наявності антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТПО). Наявність цих антитіл підтверджує автоімунну причину хвороби [25-27].

 Серцево-судинні захворювання (ССЗ)

Вплив СубГіпо на ліпідний метаболізм однозначно не визначений [3, 30]. Деякі крос-секційні дослідження продемонстрували підвищення рівня загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності на тлі СубГіпо [6, 31], натомість інші, включаючи NHANES III, зв’язку не виявили  [32, 33]. Аналогічно деякі старіші дослідження свідчать, що СубГіпо може асоціюватися з погіршенням показників роботи серця, включаючи систолічну та діастолічну функції лівого шлуночка [28, 29], хоча великі когортні дослідження зв’язку СубГіпо із ССЗ не виявили [34, 35]. Зокрема, в когорті дорослих віком ≥65 років не спостерігалося жодної асоціації між СубГіпо та ризиком серцево-судинних подій, серцевої недостатності (СН) або серцево-судинної смертності навіть за умови ТТГ >10 мМО/л [34]. Однак нещодавнє когортне дослідження на основі даних NHANES (n=9020) виявило, що після стандартизації груп за віком, статтю, расовою/етнічною приналежністю, рівнем освіти, анамнезом куріння, наявністю раку та швидкістю клубочкової фільтрації СубГіпо асоціювався з підвищеним показником смертності від усіх причин (відношення ризиків (ВР) 1,90; 95% ДІ 1,14-3,19) [36].

Подальший метааналіз показав, що рівень ТТГ >10 мМО/л асоціюється з достовірно вищим ризиком розвитку СН (ВР 1,86; 95% ДІ 1,27-2,72), серцево-судинних подій (ВР 1,89; 95% ДІ 1,28-2,80) та смертності від ССЗ (ВР 1,58; 95% ДІ 1,10-2,27).
З останнім показником асоціювався також рівень ТТГ у межах 7-9,9 мМО/л (ВР 1,42; 95% ДІ 1,03-1,95) [37, 38]. Отже, СубГіпо 2 ступеня може супровод­жуватися підвищеним ризиком ССЗ та смертності.

Остеопороз і переломи

C.D. Wirth і співавт. (2014) провели метааналіз високоякісних досліджень і не виявили зв’язку між СубГіпо та переломами стегнової кістки чи іншими переломами поза хребтом [39]. Додатковий метааналіз не виявив також зв’язку СубГіпо з переломами хребців [40].

 Погіршення когнітивних функцій і деменція

Асоціація СубГіпо з когнітивними розладами також є суперечливою. Нещодавнє проспективне когортне дослідження за участю осіб віком 70-79 років не виявило зв’язку між СубГіпо та деменцією [41]. Аналогічні дані отримали й кілька метааналізів [42, 43]. Однак стратифікований додатковий аналіз даних одного з досліджень виявив підвищений ризик деменції в осіб із СубГіпо віком менш як 75 років [44].

 Лікування СубГіпо

Великі рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) щодо оцінки впливу лікування СубГіпо на клінічні наслідки відсутні, тому невідомо, чи лікування здатне знизити підвищений серцево-судинний ризик, пов’язаний із СубГіпо. У ретроспективному когортному дослідженні було виявлено, що в осіб із СубГіпо віком 40-70 років лікування левотироксином асоціювалося з нижчим ризиком фатальних і нефатальних кардіоваскулярних подій (ВР 0,61; 95% ДІ 0,39-0,95) та смертності від усіх причин (ВР 0,36; 95% ДІ 0,19-0,66) навіть після стандартизації даних за віком, статтю, класичними чинниками кардіо­васкулярного ризику та вихідним рівнем ТТГ.
У пацієнтів віком понад 70 років таких зв’язків не спостерігалося [45]. Ці результати варто трактувати обережно, оскільки дослідження було ретроспективним.

На противагу попередньому дослідженню, інше ретроспективне когортне випробування не ви­явило зв’язку між лікуванням СубГіпо та ризиком інфаркту міокарда чи кардіоваскулярної смерті, хоча в осіб віком менш як 65 років лікування асо­ціювалося зі зниженням смертності від усіх причин [46]. Відсутність впливу лікування на ризик виникнення фатальних і нефатальних кардіоваскулярних подій у осіб віком ≥65 років було виявлено
й у іншому дослідженні [47].

Невелике РКД за участю осіб із СубГіпо віком ≥65 років виявило, що терапія тиреоїдними гормонами не мала достовірного впливу на когнітивні функції [50]. У більшому РКД не було встановлено впливу лікування СубГіпо в осіб віком ≥65 років левотироксином на якість життя та ступінь втомлюваності [49]. Метааналіз підтвердив, що гормонотерапія не асоціюється з покращенням якості життя, зменшенням вираженості симптомів із боку ЩЗ, депресії, втомлюваності, а також не має впливу на рівень м’язової сили чи індекс маси тіла [48].

Враховуючи відсутність доказової бази щодо впливу лікування СубГіпо на кардіоваскулярний ризик чи якість життя, рекомендації з лікування ґрунтуються переважно на поглядах експертів. Більшість рекомендацій погоджуються з тим, що в осіб віком менш як 65-70 років лікування слід розпочинати при рівні ТТГ >10 мМО/л [2, 7, 11, 24], але рекомендації для старших осіб є більш варіа­бельними та вказують, що порогом для лікування може бути діапазон між верхньою межею норми та 10 мМО/л. Якщо рівень ТТГ перебуває в межах цього діапазону, Американська тиреоїдна асоціація рекомендує розглянути лікування в симптоматичних осіб (наприклад, із симптомами втомлюваності, нестачі енергії, закрепами), з високим ризиком прогресування (позитивними АТПО чи високим кардіоваскулярним ризиком) [2]. Рекомендації Європейської тиреоїдної асоціації є аналогічними, хоча вони не радять розпочинати лікування в осіб віком понад 70 років [24]. Деякі дослідники рекомендують розпочинати лікування в осіб із рівнем ТТГ у межах 7-9,9 мМО/л, особливо в молодших за 65 років [8, 51]. На відміну від цієї точки зору, рекомендації з клінічної практики, сформовані на основі метааналізу G.E. Bekkering (2019), не радять розпочинати лікування СубГіпо в більшості дорослих, окрім осіб із рівнем ТТГ >20 мМО/л і жінок, які планують вагітність.

Якщо було прийнято рішення розпочинати лікування, слід застосовувати левотироксин [2, 7, 53].
Оскільки СубГіпо являє собою субтотальний дефіцит гормонів ЩЗ, повноцінна доза замісної гормонотерапії (1,6 мг/кг/добу) може бути занадто великою. Натомість слід розпочати з дози 25-75 мг/день, особливо в осіб віком понад 65 років або з чинниками ризику ССЗ [2, 53]. Дозу потрібно коригувати на основі ТТГ 1 раз на 6-8 тижнів; цільовим рівнем ТТГ є досягнення показника в діапазоні референсних значень [24, 53]. Проте слід пам’ятати, що нормальні сироваткові рівні ТТГ у старшій популяції можуть бути дещо вищими, тому у віковій групі понад 70-80 років цільовим рівнем ТТГ можна вважати 4-6 мМО/л [53]. Приклади клінічних сценаріїв СубГіпо наведено в таблиці 1.

Субклінічний гіпертиреоз (СубГіпер)

Низький рівень ТТГ може бути наслідком низки хвороб, які слід виключити до встановлення діаг­нозу СубГіпер [8, 11]. Аналогічно СубГіпо, СубГіпер можна стратифікувати на ступінь 1 (рівень ТТГ – 0,1-0,4 мМО/л) і ступінь 2 (рівень ТТГ <0,1 мМО/л). Найкращим предиктором клінічного перебігу є вихідний рівень ТТГ: в осіб, у яких цей показник становить <0,1 мМО/л, ризик є більшим порівняно з особами з показником 0,1-0,4 мМО/л [54-56]. Пацієнтам зі зниженим рівнем ТТГ рекомендовано повторний аналіз через 1-3 місяці, причому особам із ТТГ <0,1 мМО/л – швидше, ніж особам із вищими показниками [8, 57]. Найімовірнішою причиною СубГіпер у молодих осіб і в регіонах із достатнім умістом йоду у воді та раціоні є хвороба Грейвса, а в осіб похилого віку й у йододефіцитних регіонах – токсичний багатовузловий зоб і токсична аденома [10, 11]. Алгоритм оцінки пацієн­тів залежить від клінічного сценарію. Па­цієнт із класичними ознаками хвороби Грейвса (гладенька, дифузно збільшена ЩЗ, шум при аускультації залози (thyroid bruit) та/або орбітопатія) може не потребувати додаткових обстежень. Коли ж вони потрібні, то високі показники чутливості та специфічності для цієї хвороби має визначення антитіл до рецепторів ТТГ або тиреоїдостимулювального імуноглобуліну. Якщо цих біомаркерів не виявлено, можна кількісно визначити захоп­лення йоду та візуалізувати його патерн за допомогою оцінки 24-годинного захоплення йоду та сцинтиграфії ЩЗ. Цей метод є цінним для диференційної діагностики гіперфункціо­нувальних вузлів і хвороби Грейвса, а також дає змогу ідентифікувати підгострий тиреоїдит, за якого спостерігається дуже низьке захоплення йоду [57]. Ультразвукове дослідження ЩЗ має значення для подальшого вивчення розмірів гіперфункціонувальних вузлів та оцінки «холодних» вузлів перед біопсією.

 ССЗ

І популяційні дослідження, і метааналізи продемонстрували зв’язок між СубГіпер і фібриляцією передсердь (ФП) [58-62]. У найбільшому наразі популяційному дослідженні, проведеному в Данії, було виявлено, що ризик розвитку ФП прогресивно зростає паралельно зниженню рівня ТТГ, але досягає статистичної достовірності лише для осіб із ТТГ <0,1 мМО/л (ВР 1,41; 95% ДІ 1,25-1,59) [61]. Інші автори встановили, що серед осіб віком понад 65 років ризик є підвищеним за рівня ТТГ 0,1-0,44 мМО/л (ВР 1,85; 95% ДІ 1,14-3,00) [58].

Дослідження щодо зв’язку СубГіпер і ССЗ більш гетерогенні. Зокрема, дослідження Cardiovascular Health Study не виявило підвищеного ризику серцево-судинних подій або смерті [58], натомість інші популяційні дослідження продемонстрували асоціацію СубГіпер із ризиком нефатальних серцево-судинних подій [35, 62] та серцево-судинною смертністю [63]. Зв’язок СубГіпер і смертності від ССЗ підтвердив і метааналіз T.H. Collet і співавт. (2012), але стратифікація за рівнем ТТГ виявила підвищений ризик ССЗ лише в осіб із ТТГ <0,1 мМО/л, а при стандартизації за іншими чинниками серцево-судинного ризику асоціація взагалі зникла [59]. Інший метааналіз з’ясував, що СубГіпер із ТТГ <0,1 мМО/л асоціюється з достовірним підвищенням імовірності СН [37].

 Остеопороз і переломи

Враховуючи вплив гормонів ЩЗ на кістковий метаболізм, існує значне занепокоєння щодо ризику остеопорозу та переломів у пацієнтів із СубГіпер. У метааналізі C.D. Wirth і співавт. (2014) спостерігалася тенденція до підвищення ризику переломів стегнової кістки й інших нехребцевих переломів, яка, проте, не досягла рівня статистичної достовірності. Подальший метааналіз, опублікований у 2015 році, виявив, що порівняно з еутиреоїдною групою контролю СубГіпер асоціювався з підвищеним ризиком усіх переломів (ВР 1,28;
95% ДІ 1,06-1,53) та переломів стегна (ВР 1,36;
95% ДІ 1,13-1,64) [40].

Погіршення когнітивних функцій і деменція

C. Rieban і співавт. (2016) виявили асоціацію СубГіпер із когнітивними розладами [40]. Це під­твердили й результати дослідження Health, Aging, and Body Composition Study, в якому протягом 10 років спостерігали за пацієнтами віком 70-89 років, виявивши достовірно вищий ризик деменції на тлі ТТГ <0,1 мМО/л [41].

Лікування СубГіпер

Якісна доказова база щодо сприятливих впливів лікування СубГіпер на описані вище наслідки відсутня, тому рекомендації ґрунтуються на експертній думці та є дуже схожими між собою [8, 11, 57, 65]. Якщо рівень ТТГ є стійко нижчим за 0,1 мМО/л, лікування рекомендовано особам віком менш як 65 років і пацієнтам із високим ризиком ускладнень (остеопорозу, аритмій і ССЗ). Для пацієнтів віком менш як 65 років без симптомів або чинників ризику зі стійким зниженням ТТГ до <0,1 мМО/л лікарям запропоновано приймати рішення на власний розсуд. У осіб віком ≥65 років і пацієнтів із чинниками ризику при стійкому рівні ТТГ у межах від 0,1 мМО/л і нижньою межею норми експертні думки здебільшого свідчать на користь лікування. Натомість для асимптоматичних осіб віком менш як 65 років з аналогічним рівнем ТТГ прийнятним є спостереження.

Вибір лікування (протитиреоїдні препарати, радіоактивний йод або хірургічне втручання) залежить від фонового захворювання й уподобань пацієнта. Токсичному багатовузловому зобу не притаманна спонтанна ремісія, тому перевагу зазвичай віддають радіоактивному йоду або хірургічному втручанню [57, 65]. Для пацієнтів із хворобою Грейвса, особливо молодих, переважно застосовуються тіонаміди. Через 12-18 місяців такого лікування ремісія відзначається в 40-50% пацієнтів [66]. Приклади сценаріїв СубГіпер наведено в таблиці 2.

Висновки

Субклінічні хвороби ЩЗ є поширеною клінічною проблемою. Хоча існує деяка непевність, СубГіпо асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ССЗ, особливо при ТТГ >10 мМО/л, а СубГіпер – із підвищеним ризиком розвитку ФП та остеопорозу, а при ТТГ <0,1 мМО/л – ще й із підвищеною ймовірністю ССЗ.

Великі РКД щодо впливу лікування субклінічних хвороб ЩЗ на значущі клінічні наслідки відсутні, тому загалом лікування СубГіпо слід розглянути за рівня ТТГ >10 мМО/л і в молодих осіб із рівнем ТТГ вище верхньої межі норми та нижче 10 мМО/л із симптомами СубГіпо, позитивними АТПО чи високим ризиком розвитку ССЗ. Лікування СубГіпер доцільно призначати особам віком ≥65 років і пацієнтам із високим ризиком розвитку ССЗ чи остеопорозу.

Література

Evron J.M., Papaleontiou M. Decision making in subclinical thyroid disease. Med. Clin. North. Am. 2021; Nov; 105 (6): 1033–1045. doi: 10.1016/j.mcna.2021.05.014.

• Освітньо-практичний журнал Ендо Practise №2 2022р.