ЗАСТОСУВАННЯ КВЕРІКСУ (КОМБІНАЦІЇ ВИСОКОДОСТУПНОГО КВЕРЦЕТИНУ і ЦИНКУ) ЯК ADD-ON ДО БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ АЛЕРГІЧНОГО РИНІТУ ТА БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ
Автор: Сергій Вікторович ЗАЙКОВ, доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії і пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), президент ВГО «Асоціація алергологів України»
Алергія – це системна патологія, оскільки в пацієнтів із найпоширенішою алергопатологією – алергічним ринітом (АР) часто діагностуються бронхіальна астма (БА), кропив’янка, атопічний дерматит, харчова алергія, алергічний кон’юнктивіт, а також неалергічні супутні захворювання [1, 2, 10, 38]. АР, як і БА, може мати контрольований, частково контрольований і неконтрольований перебіг. Результати європейського дослідження [18] показали, що задовільного контролю симптомів АР можуть досягти лише 45% пацієнтів незалежно від характеру їх лікування. Значним бар’єром у лікуванні АР виступають «стероїдофобія» – страх небажаних явищ кортикостероїдної терапії, що часто є причиною нерегулярного та несвоєчасного лікування, а також наявність коморбідних станів, часті епізоди вірус-асоційованих загострень захворювання, неможливість повної елімінації алергенів.
Однією з найактуальніших проблем алергології та пульмонології є також БА [25]. Згідно з останніми рекомендаціями GINA (2023) [20] терапія пацієнтів із БА ґрунтується на використанні інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) уже на першій сходинці лікування. ІКС є основними препаратами контролю в лікуванні хворих на БА, оскільки вони ефективно пригнічують запальний процес у дихальних шляхах, мають низьку системну біодоступність, знижують бронхоконстрикцію, ризик загострень і госпіталізацій, а також більш ніж на 50% смертність від астми. Серйознішу проблему у веденні пацієнтів з астмою створює необхідність застосування в частини з них системних КС, які мають значно виразніші побічні ефекти [13], що спричиняють розвиток стероїдофобії та знижують прихильність пацієнтів до лікування. За даними офіційної статистики, 55% пацієнтів, які отримують належне лікування, не мають контролю над симптомами БА, 50% осіб із неконтрольованою астмою страждають на стероїдофобію, в 74% пацієнтів відзначається низька комплаєнтність до базової терапії, 75% випадків загострень БА спровоковані респіраторними вірусами, що не може не турбувати лікарів і пацієнтів [19, 45]. Слід зазначити, що терапія КС здатна призводити до погіршення коморбідних станів пацієнта з БА, що може також потенціювати стероїдофобію [41]. Крім того, використання КС спричиняє підсилення оксидативного стресу, зниження рівнів мікроелементів, зокрема цинку, та деацетилаз гістонів HDACs, що зумовлює розвиток стероїдної резистентності [8, 9].
Зважаючи на головні цілі в лікуванні пацієнтів з АР та/або БА й на ті перешкоди, з якими стикається лікар під час складання плану лікування осіб з алергічними захворюваннями, актуальним є пошук природних сполук, які могли би завдяки своїй мультифункціональній дії одночасно впливати на головні патогенетичні ланки розвитку АР, БА та коморбідних їм захворювань, зменшуючи при цьому можливі негативні наслідки терапії КС.
Саме до таких речовин може бути віднесений флавоноїд кверцетин із доведеними протизапальною, антиоксидантною, ангіо- та гепатопротекторною, гіполіпідемічною, гіпоглікемічною, бронхолітичною, імуномодулювальною, противірусною, протиалергічною, кардіопротекторною, протипухлинною, протигрибковою діями [17, 27, 39, 50].
Основними механізмами протизапальної та протиалергічної дій кверцетину при АР і БА є стабілізація мембран опасистих клітин, базофілів і блокування виходу з них медіаторів запалення (фактора некрозу пухлини-α – ФНП-α, інтерлейкіну-1β – IЛ-1β, IЛ-6 та IЛ-8), а також гістаміну. Наприклад, у дослідженні [47] було продемонстровано, що кверцетин має вищу антигістамінну активність, аніж кромоглікат натрію. Також він блокує фосфоліпазу А2 і запобігає вивільненню арахідонової кислоти з клітин, знижує активність АТФаз (Na+/K+ і Са++), що сприяє припиненню переходу іонів Са всередину клітини та перешкоджає вивільненню гістаміну [23]. Кверцетин блокує 5-ліпоксигеназу, що запобігає синтезу лейкотрієнів, зокрема лейкотрієну В4, інгібує вироблення оксиду азоту в активованих макрофагах. Доведено, що кверцетин здатний знижувати рівні цитокінів і пригнічувати ІЛ-3 та IЛ-4, зменшувати утворення антитіл класу IgE [12, 16]. При цьому він краще інгібує IЛ-8 та IЛ-6, аніж кромоглікат натрію [31]. Завдяки вказаним властивостям кверцетин є основним інгредієнтом багатьох потенційних протиалергічних препаратів і харчових добавок.
Оксидативний стрес відіграє значну роль у розвитку АР, БА та коморбідних їм станів [3]. У цих ситуаціях у пацієнтів відзначається посилення генерації активних форм кисню, вільних радикалів, нерадикальних прооксидантів, активних форм азоту, що призводить до інактивації антипротеаз і дисбалансу в системі «протеоліз – антипротеоліз». Продукти перекисного окислення ліпідів, метаболіти арахідонової кислоти спричиняють зменшення адренорецепторів у бронхах, підвищення чутливості рецепторів до гістаміну, що, своєю чергою, зумовлює гіперреактивність бронхів, зниження активності сурфактанта. Також у осіб з алергічною патологією відзначається зниження активності деацетилаз гістонів, що є однією з причин глюкокортикоїдної резистентності та корелює з тяжкістю захворювання на БА [17]. Кверцетин збільшує активність деацетилаз гістонів і посилює протизапальну дію КС.
Він є скавенджером вільних радикалів і має здатність активувати ферменти власного антиоксидантного захисту організму. Отже, кверцетин є одним із найпотужніших сполук для захисту організму від активних форм кисню [28].
Кверцетин продемонстрував ефективність проти широкого спектра вірусів, зокрема щодо зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини й інших ретровірусів, вірусів герпесу 1 типу, поліомієліту 1 типу, парагрипу 3 типу, респіраторно-синцитіального вірусу, вірусу гепатиту С, SARS-CoV-2 [24, 40], а також вірусу Зіка [49] й ентеровірусу-71 [51].
Ефективність кверцетину при АР за даними доказової медицини
У клінічному дослідженні продемонстровано, що прийом кверцетину в дозі 100-200 мг за 4 тижні до початку сезону цвітіння й далі протягом 8 тижнів забезпечив істотне зменшення виразності очних симптомів алергічного ринокон’юнктивіту у відповідної категорії пацієнтів порівняно з групою плацебо [21].
Рандомізоване паралельне групове контрольоване дослідження II фази для оцінки ефективності та безпеки нутрицевтика з кверцетином у профілактиці загострення АР у дітей після закінчення фармакологічного лікування продемонструвало, що тривалий прийом кверцетину безпечний і здатний значною мірою (вдвічі) зменшити ризик загострень АР, їхню тривалість і знизити використання препаратів контролю [30].
Інше клінічне дослідження продемонструвало ефективність інноваційної харчової добавки, що містить кверцетин, Perilla frutescens і вітамін D3, яка полягала в зменшенні на 70% виразності назальних та/або очних симптомів сезонного АР і в скороченні на 73% частоти прийому протиалергічних препаратів. При цьому побічних ефектів терапії не зафіксовано [7].
Роль кверцетину в лікуванні пацієнтів із БА
У роботі S. Shaheen і співавт. [37] продемонстровано, що споживання чаю, червоного вина, фруктів та овочів, які містять кверцетин, зокрема цибулі, має профілактичний ефект у розвитку БА. Захисний вплив споживання кверцетину при астмі було продемонстровано P. Knekt і співавт. у дослідженні «випадок – контроль» у фінській популяції [26], у якому вища частота прийому кверцетину була пов’язана з нижчою захворюваністю на астму.
У Нідерландах S. Willers і співавт. [48] з’ясували, що споживання яблук, багатих на кверцетин, упродовж вагітності може запобігати розвитку БА й іншої алергопатології в дітей.
Кверцетин за механізмом дії впливає на багато ланок патогенезу БА (рис. 1). Як уже вказувалося, він стабілізує мембрани тучних клітин, зменшує вивільнення гістаміну, численних цитокінів (IЛ-3, IЛ-4, IЛ-6, IЛ-8), інгібує 5-ліпоксигеназу, чим запобігає синтезу лейкотрієнів, блокує продукцію IgE, знижує залучення в запальний процес еозинофілів і базофілів. Окрім того, кверцетин зменшує утворення слизу в бронхах, має певну антифібротичну активність завдяки зменшенню відкладання колагену, знижує гіперреактивність бронхів, розслаблює гладку мускулатуру дихальних шляхів і потенціює бронходилятацію на тлі застосування β-агоністів завдяки подвійному пригніченню фосфодіестерази PDE4 та фосфоліпази PLCβ [43, 47], що може бути використано пацієнтами в комплексі з β2-агоністами короткої дії й ІКС у період загострень БА, а також для їх профілактики [43].
Пілотні дослідження з використанням кверцетину в пацієнтів із БА
На базі Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України було проведено дослідження з використанням кверцетину у хворих на аспіринову БА (аспірин-індуковане респіраторне захворювання). Пацієнти були розподілені на три групи: 1-ша – 20 осіб, які отримували базисну терапію з додаванням кверцетину в гранулах у дозі 2,0 г на добу впродовж 14 днів; 2-га – 20 пацієнтів, які отримували стандартне традиційне лікування; 3-тя – 20 практично здорових осіб.
До початку лікування в пацієнтів із БА спостерігали лабораторні ознаки порушення функції імунної системи, а саме: клітинний імунодефіцит (зменшення числа Т-лімфоцитів), зміни їхнього субпопуляційного складу, пригнічення функціональних властивостей Т-клітин. Після лікування зі включенням кверцетину в пацієнтів спостерігався позитивний вплив на показники клітинного імунітету та клінічні прояви захворювання порівняно з групою контролю. Зокрема, в них зменшилася частота нападів задухи, знизилася доза інгаляційних бронхолітиків, покращилися показники функції зовнішнього дихання. Отже, кверцетин у пацієнтів із БА виявив імуномодулювальний і протизапальний ефекти [4, 5].
Потенціал цинку в лікуванні пацієнтів з АР і БА
Тимулін – гормон тимуса, необхідний для диференціювання Т-лімфоцитів і NК-клітин, є цинкозалежним. Процеси регенерації клітин імунної системи також відбуваються за участю цинку, який потрібний для синтезу та стабілізації ДНК [6]. Цинк має потужну протизапальну активність, оскільки пригнічує експресію інтегринів кератиноцитами та модулює вироблення ФНП-α й IЛ-6, знижує вироблення медіаторів запалення, як-от оксид азоту. Важливу роль цинк також відіграє в антиоксидантній активності. Глутатіонпероксидаза, що бере участь у регуляції перекисного окислення ліпідів, також є цинковмісним ферментом. Цинк утворює активний центр незамінного антиоксидантного ферменту – супероксид-дисмутази, входить до складу ферменту, що захищає ДНК клітин від вільних радикалів. Також цинк захищає білкові сульфгідрильні групи від впливу вільних радикалів, зменшує утворення вільних радикалів.
Результати епідеміологічних досліджень продемонстрували, що помітно нижчі рівні цинку відзначаються в сироватці дітей із БА порівняно з контрольною групою [42]. Два інші дослідження за участю дітей з АР та/або БА й дорослих пацієнтів із БА також виявили, що рівень цинку в сироватці крові в них був значно нижче, ніж у осіб контрольної групи [15, 44].
Цинк чинить противірусну дію. Він знижує частоту та поширеність гострих респіраторних вірусних інфекцій і прояви симптомів застуди [36], що дає змогу використовувати його також для зниження вірус-асоційованих загострень БА.
В експериментальному дослідженні показано, що добавки цинку сприяють зниженню рівня еозинофілів і лімфоцитів у бронхоальвеолярному лаважі мишей [29]. Інші автори повідомили про переваги добавок цинку, які пацієнти приймали перед контактом із причинними алергенами, щодо зниження гіперреактивності дихальних шляхів і рівнів IgE в сироватці крові [32]. В іншому дослідженні продемонстровано, що в пацієнтів з АР відзначаються низький рівень цинку й підвищення експресії IЛ-13 та IЛ-33, тому цинк може зменшити гіперчутливість тучних клітин [22, 46].
Варто звернути увагу на те, що порушення регуляції гомеостазу цинку зумовлює зміщення балансу Th1/Th2 у бік відповіді Th2, що може призвести до посилення запальної відповіді та відсутності контролю над симптомами БА. У дослідженні за участю 67 дітей із контрольованою та неконтрольованою БА виявлено вищий середній показник рівня цинку в групі з контрольованою астмою порівняно з неконтрольованою. Автори дійшли висновку, що підтримка адекватного рівня цинку може допомогти досягти кращого контролю астми в педіатричній популяції [35].
У рандомізоване клінічне дослідження, що тривало протягом 2 років, було включено 286 дітей, які отримували ІКС і мали за останній рік ≥3 епізоди тяжкого загострення астми. Пацієнти були розподілені на дві групи: 1-ша (n=132) окрім стандартного лікування додатково отримувала цинк (20 мг на день), а 2-га (n=154, контрольна) отримувала стандартну базисну терапію.
Що 6 місяців в обох групах проводили контроль рівня цинку крові. У процесі дослідження оцінювали кількість тяжких загострень, показники функції зовнішнього дихання, що характеризують бронхообструктивний синдром. У групі дітей, які отримували в комплексі зі стандартним лікуванням цинк, відзначалися значніше зниження частоти загострень астми та покращення всіх параметрів спірометрії [34].
Для оцінки ефективності комбінованої терапії цетиризином разом із прийомом цинку 40 мг на день протягом 2 тижнів порівняно з пацієнтами, які отримували тільки цетиризин, було включено 34 пацієнти з персистивним АР середньої тяжкості. Застосування цинку в обстежених сприяло значнішому зниженню середнього загального бала симптомів (група лікування – 2,65±2,499; контрольна група – 5,12±2,956 бала; p=0,012). Автори дослідження [14] дійшли висновку, що добавки цинку корисні для поліпшення клінічних симптомів і якості життя в пацієнтів із персистивним АР.
Отже, кверцетин і цинк разом формують потужний синергізм двох важливих речовин, зважаючи на спорідненість механізмів їхньої дії, що має суттєве значення в лікуванні пацієнтів з АР і БА.
Кверцетин – найпоширеніший флавоноїд у рослинній їжі, але зазвичай представлений у ній у відносно низьких концентраціях (15-30 мг/кг свіжої маси). Це створює проблему клінічного використання кверцетину, оскільки отримати достатні його концентрації за допомогою харчових і медичних продуктів складно. Через погану розчинність він повільно всмоктується, а після всмоктування швидко метаболізується на неактивні метаболіти. Препарати, які містять у складі звичайну субстанцію кверцетину, мають дуже низьку (до 2% від дози) біодоступність, тому для досягнення ефективної дози варто приймати 2-5 г звичайного кверцетину, що незручно.
На сьогодні на фармацевтичному ринку кверцетином із найбільшим рівнем біодоступності є Кверікс® виробництва фармацевтичної компанії «Юніверс Фарм». Одна капсула продукту містить комбінацію Кверцефіт® (Quercefit®): кверцетин – фосфоліпідний комплекс у фітосомі (Phytosome®) – 250 мг (що еквівалентно 85 мг чистого кверцетину) та цинку бісгліцинат – 25 мг (що еквівалентно 7 мг чистого цинку). Інноваційний кверцетин-фосфоліпідний комплекс, розроблений із системою доставки Phytosome®, а також цинку бісгліцинат у достатній терапевтичній дозі дають змогу значно підвищити біологічну абсорбцію активних речовин, що робить Кверікс® важливою складовою комплексного лікування пацієнтів з АР та/або БА.
На рисунку 2 представлено результати визначення біодоступності кверцетину в продукті Кверікс®, яка у 20 разів перевищила аналогічний показник порівняно з використанням еквівалентної дози звичайного кверцетину [33]. У клінічне дослідження [11], метою якого була оцінка ефективності використання кверцетину у формі Quercetine Phytosome® (Quercefit™, QFit) упродовж 30 днів у складі стандартного режиму (ІКС або ІКС у комбінації з β-агоністами тривалої дії при БА, інтраназальні КС при АР) лікування пацієнтів із БА й АР, було включено три групи осіб: 1-ша отримувала QFit по 1 таблетці на день; 2-га приймала QFit по 2 таблетки на день; 3-тя (контрольна) група одержувала лише вищенаведену стандартну терапію. Додавання до базисної терапії кверцетину у формі Quercetine Phytosome® (Quercefit™, QFit) підвищило ефективність лікування пацієнтів із БА й АР. Зокрема, пацієнти 1-ї та 2-ї груп рідше відзначали наявність денних (на 50%), нічних (на 70%) симптомів астми та рідше використовували препарати швидкої допомоги для їх усунення (15% випадків проти 28,6% у групі контролю; р<0,05), а також мали кращі показники легеневої функції (об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду, форсована життєва ємність легень, пікова швидкість видиху, зменшення варіабельності останньої; р<0,05), нижчі показники оксидативного стресу. При цьому вища доза QFit була ефективнішою для більшості пацієнтів, а профіль безпеки QFit був дуже хорошим для обох доз продукту.
Кверікс® (Quercetine Phytosome® у комбінації з цинком) може додатково призначатись як мембраностабілізувальний засіб уже на першій сходинці терапії пацієнтів з АР і за наявності в них інших алергічних захворювань. Кверікс® у поєднанні з базисними препаратами для лікування АР значно знижує ризик загострень захворювання, зменшує тривалість використання антигістамінних препаратів, імовірність небажаних явищ терапії КС.
У разі інтермітивного АР рекомендовано профілактичний прийом продукту Кверікс® по 1 капсулі 1 раз на день за 4 тижні до початку сезону пилкування причинних рослин. Для досягнення контролю над симптомами персистивного АР, зменшення наслідків терапії КС і за наявності коморбідних захворювань у комплексному ступеневому лікуванні пацієнтів рекомендовано приймати Кверікс® по 2 капсули. При лікуванні пацієнтів із БА Кверікс® рекомендовано призначати як додатковий препарат на тлі базисної терапії з ІКС по 1 капсулі 1 раз на день упродовж 4-8 тижнів із наступною оцінкою симптомів астми та коморбідних захворювань.
За потреби дозу продукту Кверікс® можна збільшити до 2 капсул на день упродовж 4 тижнів. Таку дозу відразу можна призначати пацієнтам, які отримують системні КС або мають коморбідні стани, що не перебувають під необхідним контролем.
Отже, Кверікс® (Quercetine Phytosome® у комбінації з цинку бісгліцинатом) виявляє потужний синергізм дії та разом із базисною терапією АР і БА може вирішити такі складні питання в пацієнтів, як:
- корекція оксидативного стресу;
- корекція прозапальної активності;
- зменшення негативних наслідків кортикостероїдної терапії;
- контроль над симптомами БА й АР;
- зменшення вірус-асоційованих загострень БА й АР;
- контроль над іншими коморбідними станами.