Терапія першої лінії в дітей з обструктивним синдромом апное сну

Стаття у форматі PDF

Автор: Олена Олександрівна Речкіна, докторка медичних наук, завідувачка відділення дитячої пульмонології та алергології ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» (м. Київ), дитячий пульмонолог-алерголог вищої категорії

Розлади дихання уві сні являють собою дисфункцію верхніх дихальних шляхів (ВДШ), яка розвивається під час сну й характеризується хропінням та/або підвищеним дихальним зусиллям, вторинним щодо збільшеного опору ВДШ, та їх спаданням на рівні глотки [1-3]. Синдром обструктивного апное сну (СОАС) є основним проявом розладів дихання уві сні в дітей [4]. СОАС характеризується частковою та тривалою обструкцією (гіповентиляція) та/або періодично частковою (гіпопное) або повною (апное) обструкцією ВДШ. Це призводить до відсутності повітряного потоку, незважаючи на тривалі дихальні зусилля, та зазвичай асоціюється з низьким насиченням киснем периферичних тканин та/або гіперкапнією [5]. У дітей поширеність СОАС становить від 2 до 5,7%; його частіше діагностують у хлопчиків і в дошкільному віці [1-4, 6].

Симптоми СОАС класично поділяють на денні та нічні. У денний час переважають гугнявість, неспокійний сон, неуважність, ранкові головні болі, нестабільність настрою, депресія, дратівливість, агресивність, труднощі з навчанням [5, 7]. Нічні ознаки включають хропіння, апное, дихання через рот, парадоксальні рухи грудної клітки, аномальні пози під час сну, часті пробудження, інтенсивне потовиділення, нічні кошмари, лунатизм, нічний енурез [5, 7]. Нелікований СОАС може призвести до розвитку різноманітних ускладнень і несприятливих наслідків, головним чином через переривчасту гіпоксемію [5]. Діти із СОАС мають підвищений ризик серцево-судинних і легеневих ускладнень, як-от зростання артеріального тиску, легенева гіпертензія або недостатність правих відділів серця; а також відставання в рості та мета­болізмі [7]; внаслідок фрагментації нормального режиму сну вони можуть мати дефіцит когнітивних або нейропсихологічних функцій (дефіцит загального або вербального інтелекту, виконавчих функцій, навчання та пам’яті, візуально-просторових і математичних навичок, мови, абстрактного й аналітичного мислення) [5, 8].

Аденотонзилярна гіпертрофія (АГ)

Аденоїди є скупченнями лімфоїдної тканини, які розташовані в задній стінці глотки, склепінні носоглотки та вкриті псевдобагатошаровим війчастим стовпчастим епітелієм, що утворює поверхневі складки; тоді як мигдалики являють собою лімфоїдну тканину, що розміщена в бічних стінках ротоглотки та вкрита пласким багатошаровим неороговілим епітелієм [12]. Аденоїди відіграють важливу роль в імунітеті, будучи першими лімфатичними вузлами респіраторного та травного трактів, які належать до кільця Вальдеєра, що має захисну дію проти мікроорганізмів. Тут утворюються В- і Т-клітини, а також імуноглобуліни. Об’єм мигдаликів залежить від віку, спадкових чинників і патологічних станів; вони збільшуються в розмірі протягом 5-6 років, у період статевого дозрівання досягають свого максимального об’єму, який становить приблизно 20-25×10-15 мм [13]. Натомість аденоїди збільшуються в розмірі до 5-6 років, а до 8-9 років поступово зменшуються [13].

Показання до медикаментозної терапії в дітей

У дітей віком понад 2 роки найчастішою причиною СОАС є АГ; медикаментозна терапія може бути запропонована як альтернатива аденотонзилектомії (АТ) або після невдалої АТ [10]. Оскільки АТ може супроводжуватися певними ускладненнями, як-от нудота та блювання, зневоднення, затримка годування, біль у горлі, серйозна післяопераційна кровотеча [33], при легкому перебігу АГ зазвичай віддають перевагу призначенню медикаментів.

Медикаментозна терапія АГ має розглядатися в таких випадках [4, 7]:

  • неможливість виконання хірургічного втручання;
  • легкий і неускладнений перебіг АГ;
  • як проміжна терапія перед проведенням хірургічного втручання;
  • застосування вентиляції легень із постійним позитивним тиском у дихальних шляхах (CPAP-терапія);
  • залишкові формі АГ після хірургічного втручання.

Медикаментозна терапія

Оскільки збільшені аденоїди та мигдалики складаються з гіпертрофованої лімфоїдної тканини, першою лінією терапії перед виконанням оперативного втручання вважають призначення протизапальних засобів [10, 42]. До них належать кортикостероїди (КС), особливо інтраназальні КС (ІнКС), і антагоністи лейкотрієнових рецепторів – АЛТР (наприклад, монтелукаст).

ІнКС

ІнКС мають протизапальну дію, завдяки якій зменшується вивільнення медіаторів запалення й інгібується рекрутування запальних клітин у слизову оболонку носа [43]. Доведено, що в пацієнтів із СОАС зростає вміст медіаторів запалення та їх експресія в носі та глотці [44]. На користь цього свідчать виявлення нейтрофілів у мокротинні, підвищений уміст маркерів запалення (лейкотрієнів – ЛТ, простагландинів) у конденсаті видихуваного повітря. Крім того, підтверджено наявність двох ізоформ глюкокортикоїдних рецепторів (GRC-α та GCR-β) у тканинах аденоїдів і мигдаликів [45]. Невідомо, чи є експресія цих рецепторів причиною або наслідком захворювання, але вона асоційована з кращою відповіддю дітей із СОАС на терапію ІнКС [44]. Нарешті, при СОАС відзначається хронічне системне запалення низької інтенсивності, про що свідчить підвищення рівнів сироваткового С-реактивного білка та прозапальних цитокінів [10, 46]. Зафіксовано двонаправлений взаємозв’язок між атопічними захворюваннями та СОАС [10]. Запалення ВДШ, яке спостерігається в дітей з алергічним ринітом, може призводити до підвищення назального опору, порушення сну та виникнення СОАС [47].

ІнКС мають вищі показники індексу користь/ризик, аніж системні КС, тому можуть застосовуватися довше, оскільки вони впливають переважно на слизову оболонку носа [43, 44]. Місцеві побічні ефекти ІнКС включають епістаксис (носова кровотеча), подразнення носа, сухість у носі, кандидоз і фарингіт, але вони розвиваються не частіше, ніж у разі застосування плацебо [47]. Системний ефект ІнКС зумовлений тим, що невелика кількість активної речовини всмоктується крізь слизову оболонку дихальних шляхів або проковтується. Основними побічними ефектами ІнКС є інгібування гіпоталамо-наднирникової осі, пригнічення лінійного росту та метаболізму кісткової тканини; ризик розвитку цих побічних ефектів досить низький навіть за тривалого застосування [11].

Існують різні типи КС для інтраназального використання. Основними, найбільш застосованими та детально вивченими ІнКС є будесонід, флютиказон і мометазон. Однак новіші препарати (флютиказону пропіонат, мометазон), імовірно, мають вищу топічну ефективність порівняно з відносно старими КС (беклометазон, будесонід) [43].

У кокранівському огляді 2020 р. оцінювали ефективність протизапальних препаратів у 240 дітей з об’єктивно діагностованим СОАС (індекс апное/гіпопное – ІАГ >1) [51]. Огляд включав три рандомізовані контрольовані дослідження, в яких вивчали ефективність монотерапії мометазоном фуроатом, будесонідом і флютиказоном пропіонатом.
У цих дослідженнях в основних групах значення ІАГ майже не відрізнялося від такого в групі плацебо; з огляду на об’єднану оцінку результатів метааналізу вчені дійшли висновку про відсутність вірогідних відмінностей в ефективності монотерапії різними ІнКС, імовірно, через короткочасний позитивний вплив на індекс десатурації та SpO2 у дітей. Висловлено припущення, що регулярні контрольні огляди можуть знадобитися для виявлення рецидиву СОАС після успішного лікування [51].

ІнКС притаманна короткострокова ефективність у лікуванні легких і неускладнених форм СОАС, про що свідчать послаблення симптомів і покращення полісомнографічних показників [52]. З іншого боку, довготривалий вплив ІнКС на розмір мигдаликів і аденоїдів залишається остаточно невизначеним. У 2007 р. в одному сліпому рандомізованому дослідженні, проведеному за участю 178 дітей з АГ, аналізували ефективність 8-тижневого лікування інтраназальним флунізолідом і фізіологічним розчином: доведено вірогідне зменшення АГ у 72,6% дітей, яким призначили ІнКС, порівняно з 30,7% дітей, які отримували плацебо. Зокрема, в цих дітей розмір аденоїдів зменшився з VI до III ступеня, що дало можливість уникнути хірургічного лікування [52]. Цей ефект може бути зумовлений протизапальним механізмом і лімфоцитарною дією ІнКС у ВДШ.

АЛТР

ЛТ являють собою медіатори запалення, що виробляються тучними клітинами, еозинофілами, базофілами, моноцитами та макрофагами [60]. Встановлено, що ЛТ-шляхи сприяють проліферативній і запальній сигналізації. Вони виконують імунну функцію, стимулюючи акумуляцію лейкоцитів, знищення патогенів, синтез хемокінів і цитокінів унаслідок активації NF-κB [60]. ЛТ діють шляхом зв’язування з рецепторами, розташованими на клітинах-мішенях, якими можуть бути лейкоцити, епітеліальні клітини, гладком’язові або ендотеліальні клітини, взаємодіючи з одним або обома відповідними класами рецепторів. Після зв’язування ЛТ ці рецептори взаємодіють із G-білками в цитоплазмі, що призводить до збільшення вмісту внутрішньоклітинного кальцію та зменшення внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату [61].

У дітей із СОАС ЛТ беруть участь у запальних процесах у ВДШ. Доведено, що в пацієнтів із СОАС ЛТ та їхні рецептори надмірно експресуються в аденотонзилярній тканині й конденсаті, що видихається [62, 63]. In vitro ЛТ збільшують проліфера­цію аденотонзилярних клітин, але ця проліферація зменшується під впливом АЛТР, як і концентрація медіаторів запалення (фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), ІЛ-12) [62, 63].
Основним механізмом, за допомогою якого АЛТР покращують СОАС, є зменшення запалення у ВДШ, верхніх відділах травного тракту та фармакологічне переривання ЛТ-шляху, задіяного в проліферативних і запальних сигнальних шляхах в аденотонзилярній тканині дітей із СОАС [12].

Монтелукаст широко застосовується для лікування алергічних захворювань, як-от астма та риніт, котрі часто співіснують у дітей із СОАС; він розглядається як терапевтичний засіб для лікування легкого СОАС у дітей завдяки своїй протизапальній активності [12, 22]. Dayyat і співавт. порівнювали три різні препарати (монтелукаст, зилейтон й антагоністи цистеїнілових ЛТ-рецепторів 1 і 2, BAY u9773): всі три молекули знижували вміст ФНП-α, ІЛ-6 та ІЛ-12, забезпечували селективні зміни ІЛ-8 і не впливали на ІЛ-10; монтелукаст виявився найефективнішим, тоді як зилейтон мав меншу протизапальну активність, що потребувало застосування високих концентрацій препарату для забезпечення однакового впливу на клітинну проліферацію в мигдаликах і аденоїдах [64]. Монтелукаст являє собою антагоніст цистеїнілових ЛT-рецепторів, перорально біодоступний, із короткочасним, сприятливим і клінічно значущим впливом на СОАС у здорових дітей без ожиріння й хірургічних втручань в анамнезі шляхом зменшення кількості апное, гіпопное та збуджень під час сну, а також покращення SpO2 під час сну [51]. Монтелукаст покращує ІАГ на 55% і зменшує АГ, ІАГ порівняно з плацебо (з 9,2±4,1 до 4,2±2,8 на годину порівняно з відсутністю змін у групі плацебо) [2]. Монтелукаст варто призначати 3-місячним курсом [65]. Зменшення розміру аденотонзилярних утворень після 12-тижневого лікування продемонстрували Shokouhi та співавт., ґрунтуючись на даних назальної ендо­скопії та рентгенографії шиї, виконаних перед і після курсу терапії [15].

ІнКС і монтелукаст

Порівняно з монотерапією комбінація ІнКС і АЛТР найефективніша в зменшенні апное та нічних симптомів із невеликими перевагами в пацієнтів із тяжкою АГ [39, 70-73]. Ретроспективне дослідження продемонструвало, що 62% дітей із легким перебігом СОАС мали нормальні результати полісомнографії після застосування ІнКС і монтелукасту, особливо пацієнти молодшого віку та без ожиріння [39]. У метааналізі Liming і співавт. підкреслюється [70], що монотерапія монтелукастом і його комбінація з IнКС покращували ІАГ, показники сатурації. Найвища ефективність комбінованої терапії продемонстрована в обсерваційному дослідженні Da-Zhi Yang [71], у якому порівнювали 12-тижневу монотерапію пероральним монтелукастом, назальним спреєм мометазону фуроату та їх комбінацією. Найкращу відповідь зафіксували в дітей, які отримували комбіновану терапію: такі респіраторні симптоми, як хропіння, апное, неспокійний сон, на тлі комбінації монтелукасту й ІнКС зникли за коротший час, аніж у разі монотерапії кожним препаратом.

З огляду на більшу ефективність комбінованої терапії монтелукастом та ІнКС цю терапевтичну комбінацію рекомендовано застосовувати протягом 1-6 місяців у дітей з АГ і легким/помірним перебігом СОАС [72], зокрема в малюків віком до 7 років без ожиріння [73].

Висновки

Підхід до терапії першої лінії СОАС у педіатричної популяції узагальнено в таблиці.

 На рисунку узагальнено алгоритм ведення СОАС залежно від віку дитини та тяжкості захворювання.

При легкому перебігу СОАС доцільно розглянути можливість проведення 1-6-місячної монотерапії ІнКС або в комбінації з монтелукастом. Клініко-інструментальний моніторинг пацієнтів, які отримують медикаментозну терапію, має вирішальне значення для оцінки ефективності та потреби призначення інших варіантів лікування. Полісомнографію слід повторити через 12 тижнів із метою моніторингу ефективності медикаментозної терапії. Якщо полісомнографія недоступна, для моніторингу результатів лікування слід використовувати поліграфію, нічну оксиметрію або капнографію. Потрібні подальші дослідження для розроблення алгоритму, що дасть змогу відібрати дітей із СОАС, які отримають переваги від хірургічного втручання, та виявлення тих пацієнтів, які можуть мати кращі результати від виконання аденоїдектомії або АТ, визначити оптимальну міст-терапію перед операцією, оцінити віддалені наслідки застосування ІнКС ± АЛТР, а також порівняти вплив стандартизованих підходів до зниження маси тіла.

Література

Mussi N., et al. The first-line approach in children with obstructive sleep apnea syndrome. J. Clin. Med. 2023 Nov 14; 12 (22): 7092. doi: 10.3390/jcm12227092.

Категорії

Рубрики