Сучасний погляд на антагоністи Н1-рецепторів гістаміну в комплексному лікуванні алергічних захворювань

Стаття у форматі PDF 

Автор: Наталя Ігорівна ГНІДА, Одеський національний медичний університет, Алергологічний центр «South» (м. Одеса) Світлана Олексіївна ПОДПРУГІНА, Алергологічний центр «South» (м. Одеса)

У комплексному лікуванні різних алергічних захворювань широко застосовуються препарати, що блокують H1-рецептори гістаміну (H1R). Серед великого кола таких препаратів сьогодні є можливість вибрати ті, котрі мають найвищу ефективність і одночасно найкращий профіль безпеки. Це особливо важливо за потреби збільшення дозування, або тривалого приймання, або призначення певним контингентам осіб. Ми проаналізували публікації 2024-2025 рр., знайдені в наукометричній базі PubMed. Результати свідчать на користь вибору серед антагоністів H1R їхніх активних метаболітів другого покоління, як-от дезлоратадин. Із цим висновком узгоджуються й результати власних клінічних спостережень.

H1R належать до родини рецепторів, подібних до родопсину, які пов’язані з G-білками. Ці рецептори експресуються в клітинах, що беруть участь у медіації алергічних реакцій та інших патологічних станів [16]. Тому антигістамінні препарати (АГП), націлені на H1R [19], від моменту їх відкриття в 1940-х рр. стали широко застосовуватися в комплексному лікуванні алергічних захворювань [17]. Наприклад, у пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом та/або бронхіальною астмою, кропив’янкою з ангіо­невротичним набряком або без нього можна досягти симптоматичного полегшення за допомогою АГП, кортикостероїдів (КС) і частково за допомогою антитіла до імуноглобуліну Е (IgE) омалізумабу [13].

АГП при алергічному риніті

У публікаціях за останній рік відзначається, що ефективне лікування алергічного риніту передбачає уникнення тригерних алергенів і використання фармакологічного лікування відповідно до рекомендацій ARIA. Ці методи лікування можуть охоплювати пероральні/інтраназальні АГП та/або назальні КС [1, 15]. Було продемонстровано, що АГП, інтраназальні КС, інгібітори лейкотрієнів та імунотерапія алергенами полегшують також спричинені алергічним ринітом симптоми порушення сну та розлади дихання уві сні [10].

Вивчено вплив комплексного лікування алергічного риніту на контроль симптомів бронхіальної астми в пацієнтів з обома хворобами. У систематичний огляд було включено 33 рандомізовані контрольовані дослідження. Медикаментозні втручання містили АГП, КС і антагоністи лейкотрієнових рецепторів. Їх ефективність порівнювалася з плацебо або звичайними ліками від астми [14]. Доведено, що значні поліпшення як об’єктивних, так і суб’єктивних показників астми спостерігалися частіше в дослідженнях із блокаторами H1R, аніж у разі застосування інших груп лікарських засобів [14].

АГП при кропив’янці

У веденні хронічної кропив’янки завдяки співпраці пацієнтів, фахівців охорони здоров’я різних країн, правозахисних організацій і фармацевтичних представників було створено «хартію пацієнта», щоб визначити реалістичні та досяжні принципи медичної допомоги, на яку можуть розраховувати пацієнти. Серед основоположних принципів хартії центральне місце займають такі: «Я заслуговую на доступ до інно­ваційних методів лікування, що зменшують тягар хвороби на моє повсякденне життя»; «Я заслуговую на те, щоб бути вільним від небажаних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням» [9].

Комплексне лікування хронічної кропив’янки здебільшого передбачає АГП, омалізумаб і циклоспорин [21]. На жаль, складна взаємодія імунних, невро­логічних і психологічних факторів за цієї хвороби призводить до того, що препарати демонструють варіабельну ефективність і часто пов’язані з побічними ефектами [21]. Щодо блокаторів H1R, то вирішення першої проблеми може бути досягнуте шляхом збільшення дози препаратів, а вирішення другої – шляхом застосування новішого їх покоління [11].

АГП першого покоління: настав час остаточно прощатися

Незважаючи на те що клінічні настанови провідних національних і міжнародних організацій настійно рекомендують відмовитися від широкого використання АГП першого покоління, вони досі трапляються в практиці лікарів і навіть за інерцією в деяких навчальних матеріалах [5]. Проте, ґрунтуючись на комплексній оцінці моделей практики, поширеності та частоти небажаних клінічних явищ, аж до летального результату, особливо в дітей [18], науковці вважають, що, наприклад, дифенгідрамін досяг кінця свого життєвого циклу й у своєму класі терапії він становить відносно велику небезпеку для громадського здоров’я. Сучасні дані свідчать про те, що профіль несприятливих побічних ефектів дифенгідраміну вищий серед дітей і літніх людей.

Це призвело до того, що такі країни, як Німеччина та Швеція, обмежують доступ до АГП першого покоління, а сучасні настанови пропагують використання АГП другого покоління та їхніх метаболітів. Науковці рекомендують, щоб дифенгідрамін більше не призначався широко та не був легкодоступним без рецепта [3]. Так само диметинден (краплі для пер­орального застосування) досі продається без рецепта, хоча токсична для дітей доза становить усього 0,5 мг/кг маси тіла [2]. При цьому серед побічних ефектів у разі застосування диметиндену в дітей, навіть у терапевтичних дозах, – епізоди нічного апное. Тому АГП першого покоління замінюються на АГП другого та третього поколінь, які пов’язані з меншою кількістю побічних ефектів [18].

АГП нового покоління: нова класика

Антагоністи H1R нового покоління, як-от (дез-) лоратадин, (лево-) цетиризин і фексофенадин, уже широко використовуються для лікування різноманітних алергічних станів, включно з ринітом, кон’юнктивітом, сінною лихоманкою та кропив’янкою.

Ці препарати добре переносяться, ретельно протестовані й економічно вигідні [12]. Тому саме лоратадин і його активний метаболіт дезлоратадин, цетиризин і його енантіомер левоцетиризин, активний метаболіт фексофенадин отримали схвалення Управління США з контролю продовольства та медикаментів (FDA) [16]. Нові дані, опубліковані за останній рік, підтверджують, що застосування перелічених препаратів є ефективним і безпечним [1, 15, 19, 20], навіть у тих випадках, коли для контролю симптомів може знадобитися збільшення дозувань (до 4 разів відповідно до чинних міжнародних рекомендацій з лікування кропив’янки) [8, 11, 20].

Імовірність прояву залишків впливу на ЦНС у різних представників АГП другого покоління

Нові антагоністи H1R усе ж можуть частково проходити крізь гематоенцефалічний бар’єр. Існують транспортери, які переносять їх назад у кров подалі від центральної нервової системи (ЦНС), а отже, обмежують несприятливі ефекти на ЦНС при використанні в розумних дозах [12], проте, очевидно, ці транспортери спрацьовують з різними молекулами по-різному. Це може бути одним з пояснень того, що в одних молекул залишки впливу на ЦНС проявляються більше, а в інших менше.

Нещодавно було проведено масштабне дослід­ження ймовірності прояву такого впливу в найбільш використовуваних АГП другого покоління, як-от цети­ризин, лоратадин, левоцетиризин, дезлоратадин і фексофенадин. Для оцінювання зв’язку використовувалися коефіцієнт пропорційності звітності (PRR), χ2 (хі-квадрат) і звітне співвідношення шансів (ROR) з 95% довірчим інтервалом (ДІ). ROR і PRR мають здатність до високої чутливості. Проаналізовано 43 815 випадків побічних реакцій, узятих з FAERS (системи звітності FDA про небажані явища) [7]. База даних FAERS підтримує програму постмаркетингового нагляду за безпекою FDA для всіх проданих лікарських і терапевтичних біологічних продуктів. Вона містить звіти про побічні явища, отримані FDA від виробників відповідно до нормативних вимог, а також звіти, отримані безпосередньо від споживачів і медичних працівників [6].

Проведений аналіз даних FAERS показав, що приймання фексофенадину було тісно пов’язане з головним болем. Пацієнти, які приймали цетиризин, зазнавали вищого ризику розвитку дистонії й антихолінергічного синдрому.

Левоцетиризин був тісно пов’язаний із седативними ефектами, як-от сонливість, гіперсомнія, сонний параліч і седація. Левоцетиризин частіше спричиняв седативний ефект порівняно з дезлоратадином і фексофенадином. Іще одним вартим уваги висновком було те, що зомління та змінений стан свідомості теж були пов’язані з прийманням левоцетиризину [7].

Прикметно, що левоцетиризин і цетиризин посіли два перші місця за частотою побічних явищ у вигляді сонливості серед усіх досліджених препаратів. Зокрема, кількість повідомлень про виникнення сонливості при прийманні левоцетиризину становила 1276, при цьому ROR (95% ДІ) = 28,5 (26,7-30,3), PRR = 22,7, χ2 = 26218,4, тоді як у разі приймання, наприклад, дезлоратадину відповідні показники становили: N = 33, ROR (95% ДІ) = 6,1 (4,3-8,6), PRR = 5,8, χ2 = 131,9 [7]. Тобто левоцетиризин має майже в 5 разів більший ризик виникнення сонливості, ніж дез­лоратадин.

Власний досвід застосування дезлоратадину

Дезлоратадин належить до групи активних метаболітів АГП останнього покоління. У своїй клінічній практиці ми застосовували оригінальний препарат дезлоратадину – Еріус®, який дозволено для використання в Європейському Союзі [4], а також у США. Еріус® починає діяти вже за 30 хвилин, незалежно від приймання їжі. Один прийом на добу ефективно конт­ролює основні симптоми алергії. Він не спричиняє сонливості та не знижує уваги пацієнта при керуванні транспортними засобами, а також виконанні інших видів діяльності, що потребують підвищеної уваги. Тому ми рекомендували його для усунення симптомів, пов’язаних з алергічним ринітом і хронічною кропив’янкою. Досвід застосування Еріус® протягом 5 років свідчить про досягнення очікуваного терапевтичного ефекту в усіх пацієнтів. Значущих побічних ефектів не спостерігалося, в тому числі за потреби застосування 4-кратної дози в разі лікування хронічної кропив’янки.

Висновки

  1. Аналіз публікацій 2024-2025 рр. підтвердив переваги АГП нового покоління, особливо їхніх активних метаболітів, серед яких завдяки високій ефективності й одночасно кращому профілю безпеки виділяється дезлоратадин.
  2. Результати власних клінічних спостережень узгоджуються з даними світової літератури.

Література

  1. Bernstein J.A., Bernstein J.S., Makol R., Ward S. Allergic rhinitis: a review. JAMA. 2024; 331 (10): 866-877. doi: 10.1001/jama.2024.0530.
  2. Čečrle M., Pelclová D., Tomáš N., Zacharov S. Dimetindene – is the minimum toxic dose for children too strict? Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. Published online March 23, 2024. doi: 10.1111/bcpt.14005.
  3. Clark J.H., Meltzer E.O., Naclerio R.M. Diphenhydramine: it is time to say a final goodbye. World Allergy Organ. J. 2025; 18 (2): 101027. Published 2025 Jan 25. doi: 10.1016/j.waojou.2025.101027.
  4. European Medicines Agency (EMA). Aerius (desloratadine) – EPAR product information. 26/06/2009 [updated: 05/03/2025; cited: 05.04.2025]. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aerius.
  5. Farzam K., Sabir S., O’Rourke M.C. Antihistamines. 2023 Jul 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844215.
  6. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database. Dates of Coverage: January 2004 – present. Update Frequency: Quarterly. Cited: 05.04.2025. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database.
  7. Hu W., Li H., Zeng L., et al. Data mining in FAERS: association of newer-generation H1-antihistamines with nervous system disorders. BMC Pharmacol. Toxicol. 2024; 25 (1): 95. Published 2024 Dec 18. doi: 10.1186/s40360-024-00822-x.
  8. Kapadia S., Nageswaramma S., Shah K., et al. The efficacy and safety of high dose (10 mg) of desloratadine (Dazit® 10) in the treatment of chronic spontaneous urticaria in India: a phase III, multicentric, open-label, single-arm study. Cureus. 2024; 16 (1): e53125. Published 2024 Jan 28. doi: 10.7759/cureus.53125.
  9. Maurer M., Albuquerque M., Boursiquot J.N., et al. A patient charter for chronic urticaria. Adv. Ther. 2024; 41 (1): 14-33. doi: 10.1007/s12325-023-02724-6.
  10. Pagel J.M.L., Mattos J.L. Allergic rhinitis and its effect on sleep. Otolaryngol. Clin. North Am. 2024; 57 (2): 319-328. doi: 10.1016/j.otc.2023.09.003.
  11. Schwab J., Stehlin F., Muller Y.D. Physiopathologie et prise en charge de l’urticaire chronique [Physiopathology and management of chronic urticaria]. Rev. Med. Suisse. 2025; 21 (912): 642-647. doi: 10.53738/REVMED.2025.21.912.642.
  12. Specht T., Seifert R. Repurposing of H1-receptor antagonists (levo)cetirizine, (des)loratadine, and fexofenadine as a case study for systematic analysis of trials on clinicaltrials.gov using semi-automated processes with custom-coded software. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2024; 397 (5): 2995-3018. doi: 10.1007/s00210-023-02796-9.
  13. Staubach P., Ghoreishi Y., Wagner N. Systemtherapie bei allergologischen Erkrankungen [Systemic treatment of allergies]. Dermatologie (Heidelb). 2025; 76 (4): 211-218. doi: 10.1007/s00105-025-05483-3.
  14. Tameeris E., Bohnen A.M., Bindels P.J.E., Elshout G. The effect of allergic rhinitis treatment on asthma control: a systematic review. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2025; 35 (1): 4. Published 2025 Jan 17. doi: 10.1038/s41533-024-00408-4.
  15. Tosca M.A., Trincianti C., Naso M., Nosratian V., Ciprandi G. Treatment of allergic rhinitis in clinical practice. Curr. Pediatr. Rev. 2024; 20 (3): 271-277. doi: 10.2174/1573396320666230912103108.
  16. Unsal V., Oner E., Yıldız R., Mert B.D. Comparison of new second-generation H1 receptor blockers with some molecules; a study involving DFT, molecular docking, ADMET, biological target and activity. BMC Chem. 2025; 19 (1): 4. Published 2025 Jan 4. doi: 10.1186/s13065-024-01371-4.
  17. Vandenberghe-Dürr S., Harr T., Vandenberghe F. Antihistaminiques: une histoire sans fin [Antihistamines: an ongoing narrative]. Rev. Med. Suisse. 2024; 20 (868): 711-719. doi: 10.53738/REVMED.2024.20.868.711.
  18. Wallage H.R., Elliot M. Postmortem diphenhydramine blood concentrations in children. J. Anal. Toxicol. 2025; 49 (2): 129-133. doi: 10.1093/jat/bkae084.
  19. Wang D., Guo Q., Wu Z., et al. Molecular mechanism of antihistamines recognition and regulation of the histamine H1 receptor. Nat. Commun. 2024; 15 (1): 84. Published 2024 Jan 2. doi: 10.1038/s41467-023-44477-4.
  20. Wieczorek D., Wedi B. Zugelassene Therapien und ihre Wirkung auf die Leitsymptome der Urtikaria: Hilfreiche Therapieoptionen, wenn juckende Quaddeln nicht weichen – Viel hilft viel? [Approved therapies and their effects on the main symptoms of urticaria: when symptom control of itchy wheals is not adequate – does updosing help?]. Dermatologie (Heidelb). 2024; 75 (4): 281-288. doi: 10.1007/s00105-024-05315-w.
  21. Yang S., Chen L., Zhang H., et al. Beyond the itch: the complex interplay of immune, neurological, and psychological factors in chronic urticaria. J. Neuroinflammation. 2025; 22 (1): 75. Published 2025 Mar 11. doi: 10.1186/s12974-025-03397-4.
  22. Zwierz A., Domagalski K., Masna K., Burduk P. Maximal medical treatment of adenoid hypertrophy: a prospective study of preschool children. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. Published online January 31, 2024. doi: 10.1007/s00405-024-08459-6.

 

Категорії

Рубрики