Роль бактерій і вірусів у розвитку астми
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Світлана Опімах
Свистячі хрипи (wheezing – візинг) як притаманні для астми, так і пов’язані з респіраторними інфекціями в ранньому віці. Зв’язок зумовленого інфекціями свистячого дихання з подальшим розвитком астми є актуальним питанням поточних досліджень в алергології та пульмонології.
Астма – це складна патологія, що характеризується обструкцією та гіперреактивністю бронхів, запаленням і ремоделюванням дихальних шляхів, а основним її симптомом є свистячі хрипи, візинг. Повторні епізоди візингу спостерігаються в значної частини немовлят і дітей раннього віку. Незважаючи на те що ранній візинг цілком відповідає визначенню астми, а більшість випадків астми починаються в ранньому віці, тривають дискусії, чи є епізоди свистячого дихання астмою на момент їх появи. Більшість епізодів візингу незалежно від віку чи діагнозу пов’язані з інфекціями дихальних шляхів. Як вірусні, так і бактерійні інфекції, ймовірно, можуть бути причиною формування й персистування астми. Чинники початку та прогресування астми наведено на рисунку.
Мікробіом та епізоди візингу
Більшість загострень астми, що проявляються візингом, пов’язані з респіраторними інфекціями, які виявляються в різних групах пацієнтів із частотою від 40 до 90%. Вірусний візинг дуже поширений, близько половини дітей дошкільного віку мали принаймні один епізод візингу. У 90% дітей із гострим візингом виявляють вірусні патогени, які не відрізняються від тих, що спричиняють респіраторні хвороби в подальшому житті, та включають риновірус (RV), респіраторно-синцитіальний вірус (RSV), парагрип (PIV), метапневмовірус людини (MPV), коронавірус (CoV), аденовірус (AdV), віруси грипу (IFV) і бокавірус. Бактерії, включаючи Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae та Chlamydophila pneumoniae, також пов’язані з візингом у дітей.
RV є домінувальним збудником за візингу в будь-якому віці, за винятком немовлят із бронхіолітом, у яких переважає RSV.
З огляду на те що мікроорганізми пов’язані як з раннім візингом, так і з загостреннями астми в дітей і дорослих, існує ймовірність спільної патофізіології гострого візингу та хронічної астми.
Респіраторно-синцитіальний вірус
РНК-вірус із сімейства Paramyxoviridae, RSV, може бути причиною близько 70% випадків тяжких епізодів візингу в новонароджених і маленьких дітей і є переважальним патогеном у разі бронхіоліту.
RSV пов’язаний із чотирма фенотипами візингу, включаючи постбронхіоліт, гострий бронхіоліт, загострення астми та дебют астми. Нині розробляється багато вакцин і терапевтичних засобів проти RSV.
Ін’єкції палівізумабу (моноклонального антитіла проти RSV) сприяють зменшенню частоти візингу та госпіталізацій, пов’язаних із дихальною недостатністю.
Риновіруси
Риновіруси, сімейство Picornaviridae, виявляються в 60-90% випадків загострень астми в різних популяціях. RV є основним патогеном при епізодах візингу в усіх вікових групах, а також пов’язаний із застудою в пацієнтів без астми та спричиняє інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Хоча частка загострень астми, пов’язаних із RV, є високою, важливо відзначити, що частіше це вірусні коінфекції, в яких бере участь RV.
Інші віруси
Віруси грипу сімейства Orthomyxoviridae спричиняють численні респіраторні хвороби як у дітей, так і в дорослих. Однак їхня участь у загостреннях, виникненні або персистуванні астми ще не зовсім зрозуміла. Певною мірою це відображає труднощі диференціації між захворюванням на грип і загостренням астми, спричиненим вірусом, у пацієнта з астмою. Імунізація проти грипу запобігає значній частині загострень астми, особливо серед дорослих.
Бокавірус, родина Parvoviridae, в розвитку інфекцій дихальних шляхів у ранньому віці участі не бере, але присутній як коінфекція з RV, RSV і аденовірусом, особливо в дітей віком до 2 років.
Метапневмовірус людини, параміксовірус, пов’язаний із загостреннями візингу й астми в усіх вікових групах із частотою <10%, хоча він переважно виявляється у віці 3-5 років. Обмежені дані свідчать про те, що індукований MPV бронхіоліт підвищує ризик розвитку астми. Віруси парагрипу, родина Paramyxoviridae, не мають більшої поширеності в астматиків порівняно зі здоровими особами.
Ентеровіруси, родина Picornaviridae, мають випадкову присутність під час епізодів візингу/астми. Коронавіруси людини є важливими збудниками застуди. Більш ранні дослідження демонстрували їхній значний вплив на загострення астми. Під час пандемії коронавірусної хвороби – 2019 (COVID-19) було виявлено відсутність зв’язку SARS-CoV-2 з астмою або навіть зниження чутливості. Численні типи аденовірусів людини не впливають на загострення астми.
Бактерії
Бактерії в дихальних шляхах впливають на візинг у ранньому віці незалежно від вірусних інфекцій. Під час епізодів візингу виявляються переважно S. pneumoniae, H. influenzae та M. catarrhalis.
Неонатальна колонізація дихальних шляхів більш ніж одним із цих організмів асоціюється з декількома фенотипами астми. Атипові бактерії, включаючи C. pneumoniae та M. pneumoniae, є значним чинником ризику розвитку хвороб дихальних шляхів у людей, включаючи пневмонію, інфекції верхніх дихальних шляхів (ВДШ), гострий бронхіт і загострення хронічного бронхіту. Атипові бактерії частіше трапляються в дітей шкільного віку та підлітків. Їхня роль у розвитку гострого візингу/астми вивчається.
RSV і RV у дебюті візингу й астми
Роль інфекцій ВДШ як тригерів візингу в будь-якому віці переконлива, а їхня роль, особливо RSV і RV, у виникненні астми більш спірна. Тяжкий RSV-бронхіоліт у дитинстві, в критичний період розвитку легень та імунної системи, створює високий і довгостроковий ризик як розвитку рецидивного візингу й астми, так і алергічної сенсибілізації. Немовлята зі спричиненим RSV візингом мають значно вищий ризик повторного візингу після одужання. Немовлята, не інфіковані RSV, мають на 26% нижчий ризик астми протягом 5 років порівняно з немовлятами, інфікованими RSV, тоді як профілактика інфекцій RSV могла зменшити ризик подальших випадків астми на 15%.
Оскільки всі діти інфікуються RSV у віці до 2 років, можна припустити, що генетичні, екологічні (наприклад, тип вірусу та супутній вплив алергену) й додаткові імунні чинники значною мірою впливають на стійкість візингу та розвиток астми. Було припущено, що інфекція RSV у дитинстві може зумовлювати фенотип неатопічної астми в контексті зміненої мікробіоти ВДШ, яка тісно пов’язана з місцевими імунними реакціями. Ризик подальшої астми в немовлят, госпіталізованих із RSV-бронхіолітом, значно підвищують коінфекція RV і мікробне домінування S. pneumoniae та M. catarrhalis, а також схильність до атопії.
Риновіруси – це віруси, які найчастіше виявляють у дітей із візингом у віці від 12 місяців, вони можуть спричиняти й тяжкий бронхіоліт, особливо в дітей з атопією. Ранні RV-інфекції нижніх дихальних шляхів протягом перших 3 років життя до 40 разів підвищують ризик розвитку астми у віці до 6 років, і цей ризик значно вищий, аніж для сенсибілізації алергенами або RSV-інфекції. Перенесений RV-бронхіоліт збільшує ризик виникнення, тяжкості перебігу та загострень візингу й астми протягом наступних 3 років. Утім, вид RV-інфекції, генетична схильність та імунна відповідь, а також зміни мікробіоти дихальних шляхів є важливими детермінантами такого зв’язку.
RV-інфекція зумовлює ремоделювання дихальних шляхів як за допомогою реакцій, не опосередкованих Th2, так і через індукцію факторів росту. Повторні інфекції, що призводять до загострень астми, спричиняють тривалу гіперреактивність бронхів, особливо в астматиків з атопією, потенційно збільшуючи ймовірність персистування астми та/або переходу від рецидивного візингу до астми. Загалом інфекції, пов’язані з RSV і RV, у перші 3 роки життя залежно від тяжкості та повторюваності можуть спричинити значні структурні й імунологічні зміни, представлені спотвореною відповіддю Th2, посилюючи гіперреактивність дихальних шляхів і збільшуючи ризик виникнення астми.
Атипові бактерійні інфекції можуть слугувати тригерами в 5-30% епізодів свистячого дихання та/або загострень астми, хоча їхня роль у ініціації астми все ще дискутується. Азитроміцин запобігає рецидиву свистячого дихання в дітей, госпіталізованих із приводу RSV-бронхіоліту, потенційно через зниження кількості Moraxella. Взаємодія між епітелієм, бактерійними спільнотами та бактеріофагами в дихальних шляхах впливає на респіраторний і загальний гомеостаз. Назофарингеальний бактерійний мікробіом у немовлят є важливим визначальним чинником для поширення інфекції в нижні дихальні шляхи, тяжкості запалення та для ризику майбутнього розвитку астми. Зокрема, безсимптомна колонізація Streptococcus у віці близько 2 місяців була значною мірою пов’язана з хронічним візингом у 5 років.
Окрім того, безсимптомні немовлята, колонізовані S. pneumoniae, M. catarrhalis та/або H. influenzae, мають потрійний ризик гострого тяжкого загострення візингу та п’ятикратний ризик розвитку астми у віці 5 років порівняно з неколонізованими немовлятами, потенційно через Th2-зміщену імунну відповідь.
Механізми прогресування хвороби: вірусна індукція ремоделювання
Головна роль в ініціації та продовженні структурних змін дихальних шляхів належить атопії й алергічному запаленню. Моделі in vitro демонструють, що RV-інфекції гальмують відновлення епітелію, зумовлюють відкладення білків позаклітинного матриксу, що слугує ремоделюванню дихальних шляхів і персистуванню астми. Також інфекції індукують ремоделювання шляхом посилення ангіогенезу, опосередкованого фактором росту ендотелію судин або фактором росту фібробластів і трансформувальним фактором росту-β, цей ефект посилюється за наявності атопії. Збільшення гладких м’язів і потовщення базальної мембрани дихальних шляхів уже присутні в дітей із тяжкими епізодами візингу, що є значним чинником ризику для подальшого діагнозу астми.
RV- і RSV-інфекції індукують аномальне вивільнення цитокінів, як-от інтерлейкін-3 (IL-3), IL-8, IL-6, IL-12p40, IL-25, IL-33GMCSF та ICAM-1, в осіб із візингом, що посилює ремоделювання. Дефект епітеліального бар’єра при астмі та зниження здатності до його репарації після інфікування RV підтверджують ключову роль функції епітелію в розвитку або персистуванні астми й особливий вплив вірусів на патогенез.
Противірусна імунна відповідь при атопії
У разі рецидивного візингу після ранніх RSV-інфекцій спостерігаються зсув Th2/Th17, порушення синтезу інтерферону-γ та посилення імунної відповіді Th2.
Тяжкі епізоди раннього візингу значно частіше трапляються в сім’ях з атопією, а респіраторні інфекції спричиняють астматичні симптоми більшою мірою в атопічних пацієнтів. Сприйнятливість до респіраторних інфекцій значно вираженіша в дітей дошкільного віку з атопією, ніж без неї. Атопія підвищує сприйнятливість до довгострокових розладів після вірусних інфекцій. Інші маркери атопії, як-от еозинофілія носового слизу чи крові або наявність атопічного дерматиту, мають додатковий вплив на пізнішу появу астми після візингу, спричиненого RV.
Імунна відповідь на RV-інфекцію за наявності атопії та запалення типу Th2 порушена, що проявляється збільшенням проліферації й посиленням цитотоксичності вірусу. Пацієнти з атопічною астмою мають розлади синтезу інтерферонів і аномалії противірусного імунітету, що призводить до збільшення проліферації вірусу, посилення та подовження загострень астми.
Цілком імовірно, що збільшення кількості та часу виникнення вірусно-індукованих подій за зміненого генетичного тла перепрограмує вроджені, адаптивні та/або регуляторні імунні відповіді на хронічний тип запалення.
Література
Papadopoulos N.G., Apostolidou E., Miligkos M., Xepapadaki P. Bacteria and viruses and their role in the preschool wheeze to asthma transition. Pediatr. Allergy Immunol. 2024 Mar; 35 (3): e14098. doi: 10.1111/pai.14098.