Реферативний огляд настанов ААААІ/ACAAI JTFPP (2023) щодо лікування атопічного дерматиту (екземи)
Продовження. Початок у попередньому номері.
Підготувала канд. мед. наук Ольга Королюк
Модифікації використання ТКС/ТІК
ТКС під оклюзією (вологі обгортання) проти стандартного неоклюзійного застосування
Іншим методом лікування локалізованих стійких уражень є тимчасове застосування ТКС під оклюзією, який часто називають терапією вологим обгортанням, оскільки для оклюзії нанесеного ТКС використовують мокрий (вологий) одяг або пов’язки.
Рекомендація 5
Пацієнтам із локалізованим неконтрольованим АД, стійким до місцевого лікування середньої потужності (класи 2-5 за системою США чи такролімус), пропонується додавання обмеженого за часом і площею тіла (наприклад, 4-7 днів; від мінімум 1 години до максимум протягом ночі, 1 раз на день) оклюзійного ТКС низької-помірної потужності (класи 3-7 за системою США) замість продовження стандартної місцевої терапії (умовна рекомендація, певність доказів дуже низька).
Обґрунтування: для застосування цього методу терапії потрібні ресурси та час для навчання. Важливо враховувати локалізацію уражень (обгортання чутливих ділянок важче проводити, пацієнти можуть гірше це переносити) та можливість включення терапії в розпорядок дня пацієнта. Пацієнти з поширенішим АД або рецидивним генералізованим ураженням можуть віддавати перевагу системній терапії.
Дані щодо користі та ризиків цього виду терапії дуже обмежені (3 невеликі РКД, 53 пацієнти). Досвід пацієнтів і клініцистів свідчить, що при розумному обмеженому за часом застосуванні в більшості пацієнтів спостерігається швидке розсмоктування пошкоджень, резистентних до попередньої неоклюзійної місцевої терапії. Потенційна шкода включає можливість місцевого подразнення (мацерація, фолікуліт). На сьогодні жодне РКД не розглядало ефективність і безпеку вологих обгортань із використанням TІК або інших класів топічних засобів під оклюзією. Вологі обгортання можна легко виконати, використовуючи звичайні побутові матеріали, зокрема піжами або старий одяг / шкарпетки для рук, і топічні засоби, які вже застосовує пацієнт. Якщо використовується обгортання на ніч, потрібно переконатися у відсутності стискання. Більше інформації за посиланням: https://nationaleczema.org/eczema/treatment/wet-wrap-therapy.
Застосування ТКС/ТІК 1 раз на день проти ≥2 разів на день
Рекомендація 6
Пацієнтам із неконтрольованим АД, які використовували місцеві засоби помірної та високої потужності (такролімус, ТКС класів 1-5 за системою США), пропонується застосовувати препарат 1 раз на день замість кількох разів на день (умовна рекомендація, певність доказів помірна).
Обґрунтування: розглядалося застосування ТКС/TІК 1 раз на день проти ≥2 разів на день (9 РКД за участю 1507 пацієнтів оцінювали застосування ТКС класів 1-5 за системою США чи такролімусу). Отримано докази невеликої різниці в ефективності між схемами; небажані ефекти не відрізнялися між групами. Пацієнти, для котрих важливі простіша процедура лікування, потенційно менша ймовірність побічних ефектів і використання меншої кількості ліків, можуть віддати перевагу застосуванню 1 раз на день. Пацієнти з тяжчим загостренням або ті, хто хоче швидшої ремісії, можуть віддати перевагу частішому застосуванню. Отже, більшість добре поінформованих пацієнтів цінуватимуть більшу зручність та економніше використання ресурсів при застосування 1 раз на день, аніж помірну впевненість щодо невеликого, потенційно неважливого, більшого шансу досягнення контролю АД внаслідок частішого застосування.
Топічні інгібітори фосфодіестерази-4
Хоча багато топічних іФДЕ-4 перебувають на стадії розробки, наразі доступний лише кризаборол.
Рекомендація 7
Пацієнтам із легким-помірним АД, стійким до зволоження, пропонується додавати 2% мазь кризаборолу для місцевого застосування замість звичайного догляду (умовна рекомендація, певність доказів висока).
Обґрунтування: побічні ефекти іноді помітніші при застосуванні на чутливих ділянках; пацієнти можуть віддати перевагу іншій терапії з більшою певною користю та меншою шкодою порівняно з кризаборолом. Невеликі переваги, виявлені здебільшого в дослідженнях за участю пацієнтів із легким АД, обґрунтовують використання для лікування легких загострень. Менш визначені переваги при тяжкому AД лімітують використання. Пацієнти, які хочуть уникнути лікування кортикостероїдами, можуть віддати перевагу іФДЕ-4. Загалом вплив кризаборолу на покращення більшості важливих для пацієнтів наслідків АД подібний за дією до ТКС класів 6-7. При застосуванні можливі побічні ефекти, насамперед місцеве подразнення з відчуттям поколювання та печіння.
Топічні інгібітори Янус-кіназ
Хоча багато топічних іJAK перебувають на стадії розробки, поки що доступний руксолітиніб; у деяких країнах доступний делгоцитиніб у формі крему та мазі, хоча вони ліцензовані для лікування екземи рук, а не АД.
Рекомендація 8
Підліткам і дорослим пацієнтам із легким-помірним АД, стійким до зволоження, не рекомендується додавати топічний руксолітиніб замість звичайного догляду (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: більшість добре поінформованих пацієнтів із легким АД воліли б уникнути невизначеного невеликого збільшення серйозної шкоди (табл. 5) порівняно зі скромними перевагами додавання топічного руксолітинібу, зокрема, при розгляді інших методів лікування з вищою впевненістю щодо безпеки. Системне всмоктування топічного руксолітинібу, а отже, й можлива серйозна шкода можуть бути мінімізовані при короткостроковому застосуванні на площі поверхні тіла <20% у пацієнтів без ослабленого імунітету й імуносупресії.
Топічні протимікробні засоби проти відсутності їх застосування
Рекомендація 9
Пацієнтам із неконтрольованим АД без серйозної бактеріальної інфекції шкіри (за відсутності сильної ексудації/підтікання, кірочок, пустул або болючої шкіри, інших ознак поширеної інфекції чи системного захворювання) не рекомендується додавати місцеві протимікробні засоби до стандартних місцевих методів лікування (умовна рекомендація, певність доказів дуже низька).
Примітка. Рекомендація не стосується інфекцій шкіри та м’яких тканин, як-от абсцеси, фурункули/карбункули, гнійні або некротичні інфекції шкіри, бешиха, целюліт, укуси тварин, інші види шкірних інфекцій.
Обґрунтування: пацієнти з неконтрольованим АД без серйозної інфекції шкіри, які надають великого значення уникненню поліпрагмазії та протимікробної резистентності, волітимуть уникнути додавання місцевих протимікробних засобів до стандартної терапії. Лікування тяжких шкірних інфекцій (лихоманка чи інші системні симптоми) має здійснюватися за настановами Товариства інфекціоністів Америки щодо застосування системних або місцевих протимікробних засобів. Пацієнти з ослабленим імунітетом або імуносупресією, серйознішою інфекцією (імпетиго, ектима), тяжкими інфекціями в анамнезі, тяжким АД або пацієнти, котрі надають великого значення уникненню можливих ускладнень бактеріальних шкірних інфекцій, можуть віддати перевагу додаванню місцевих протимікробних засобів до стандартного лікування. Надмірне використання місцевих протимікробних засобів призводить до резистентності окремих пацієнтів і груп населення. Лише у 2019 р. місцева та системна резистентність до протимікробних засобів спричинила 1,27 мільйона смертей. Нині це одна з 10 головних загроз здоров’ю людства, які Всесвітня організація охорони здоров’я й Організація Об’єднаних Націй вважають пріоритетними.
Отже, більшість добре поінформованих пацієнтів без серйозних інфекцій цінуватимуть високу впевненість у перевагах ТКС та/або ТІК порівняно зі сприянням резистентності до протимікробних препаратів або іншій шкоді (наприклад, контактному дерматиту) та невизначеністю будь-якої додаткової користі від поєднання місцевого протимікробного препарату з місцевими протизапальними методами лікування. Низька певність доказів обумовила умовність рекомендації.
Підтримка ремісії
Підтримка контролю AД, відома як «підтримка ремісії», або «проактивна терапія», або «продовження періодичного лікування», важлива для запобігання спалахам, супутнім ускладненням АД й ескалації терапії, що збільшує ймовірність системного впливу та побічних ефектів ліків.
Запитання 1с. Яке місцеве лікування слід використовувати для підтримки контролю АД?
Лікування за потреби проти періодичного використання 2-3 рази на тиждень (проактивна терапія)
Рекомендація 10
Пацієнтам із рецидивним перебігом АД рекомендується призначати проактивну терапію ТІК або ТКС помірної потужності (класи 3-5 за системою США) для ділянок із частими загостреннями замість місцевого лікування у відповідь на спалахи (сильна рекомендація, певність доказів помірна).
Обґрунтування: систематичний огляд і метааналіз місцевих методів лікування (1964 пацієнти, 14 РКД тривалістю 4-12 місяців) показали, що в середньому проактивна терапія порівняно з реактивною терапією зменшує частоту спалахів (69 на 100 проти 38 на 100; відносний ризик 0,55 [95% довірчий інтервал (ДІ) 0,42-0,71]) із невеликим побічним ефектом або без них (24 проти 27%). На рисунку 3 узагальнено менш певні докази важливих відмінностей між різними групами ТКС і ТІК.
Відповідно, більшість добре поінформованих пацієнтів із рецидивами загострень АД оцінять високу вірогідність користі від проактивної терапії з періодичним використанням TІК та/або TКС порівняно з реактивною стратегією. Певність доказів і важливі переваги з незначною шкодою або її відсутністю обумовлюють сильну рекомендацію. Після індукції ремісії проактивну терапію для підтримки контролю AД найкраще застосовувати 1 раз на день упродовж 2 послідовних днів на тиждень (наприклад, у вихідні чи коли зручно пацієнтам або особам, що здійснюють догляд) протягом кількох місяців.
Механізми дії місцевих методів лікування
Місцева терапія може мати як місцевий, так і системний вплив залежно від молекули та системної абсорбції.
ТКС усмоктуються в клітинні мембрани, включаючи дермальні й епідермальні клітини та лейкоцити, де зв’язуються з глюкокортикоїдними рецепторами (GR), що сприяє збільшенню утворення ліпокортину. Ліпокортин – інгібітор фосфоліпази А2, яка пригнічує простаноїди та лейкотрієни. GR також посилює протизапальні шляхи та знижує стабільність кодування мРНК для таких молекул, як колагеназа, еластаза, хемокіни й цитокіни.
ТІК зв’язуються з FK506-зв’язувальним білком у клітинах. Пригнічення активності кальциневрину сприяє зниженню експресії цитокінів ТН1 та ТН2, інтерферону-γ й фактора некрозу пухлини-α. Проте ТІК є більшими молекулами, тому вони мають меншу системну абсорбцію.
Топічні іJAK переважно пригнічують одну або декілька молекул JAK залежно від специфіки препарату. Делгоцитиніб, наприклад, є інгібітором пан-JAK, який блокує JAK 1-3 та TYK2. Пригнічення шляху JAK сприяє зниженню активації білків STAT, що значно пригнічує цитокіни та хемокіни. Шлях JAK-STAT також контролює поділ і смерть клітин. Молекули іJAK малі, тому мають більший потенціал системної абсорбції та побічних явищ.
Інгібітори ФДЕ-4 знижують активність ферменту ФДЕ-4, функція котрого полягає в розщепленні циклічного аденозинмонофосфату. Останній відіграє важливу роль у регуляції клітин, впливає на синтез цитокінів, активацію Т-клітин і презентацію антигена.
Запитання 2. Чи варто використовувати ванни з відбілювачем при АД?
Які найкращі докази щодо користі та шкоди ванн із відбілювачем для лікування AД та кому їх варто призначати?
Рекомендація 11
Пацієнтам із помірним-тяжким АД пропонується додавання до місцевої терапії ванн із розведеним відбілювачем замість звичайних ванн (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Рекомендація 12
Пацієнтам із легким АД пропонується не додавати до місцевої терапії ванни з розведеним відбілювачем замість звичайних ванн (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: призначаючи цей вид терапії, доцільно з’ясувати, чи зможе пацієнт включити процедуру прийому ванни в розпорядок дня. Варто надати чіткі письмові інструкції. Доцільно також ураховувати ступінь ураження шкіри (тріщини, екскоріації), що може зумовити гіршу переносимість процедури.
За даними систематичного огляду та метааналізу, який включав 10 РКД, імовірність покращити тяжкість АД на 50% у разі додавання ванни з розведеним відбілювачем становила 32% проти 22% у контрольній групі (помірна впевненість). Різниці між групами щодо побічних ефектів не було або вона була незначною; побічні явища включали незначні сухість шкіри та подразнення. Зміни в інших важливих для пацієнта результатах (наприклад, свербіж, тяжкість хвороби, про яку повідомляє пацієнт, якість сну, якість життя, пов’язана з АД, ризик спалахів АД) були невизначеними. Зважаючи на відносно незначне покращення, комісія припускає, що ванни з розведеним відбілювачем можуть бути корисними для пацієнтів із помірним-тяжким АД. Потрібні письмові інструкції, щоби бути певним у правильності використання типу та концентрації відбілювача пацієнтом. Деякі пацієнти можуть не мати доступу до ванни або вважати цю процедуру занадто складною. Тому при легких формах АД їх використання невиправдане.
Механізми дії ванн із розведеним відбілювачем
Початкова гіпотеза полягала в прямій антибактеріальній дії, зокрема проти надлишку S. aureus. Проте подальші дослідження показали, що в концентраціях, які використовуються клінічно, гіпохлорит натрію (активний інгредієнт у розведеного відбілювача) in vitro не має протимікробної дії проти S. aureus. Натомість інші дослідження показали протизапальну та протисвербіжну дії, а також здатність відновлювати бар’єрні властивості, що може певним чином покращувати клінічні результати в окремих пацієнтів з АД.
Запитання 3. Чи варто використовувати елімінаційні дієти при АД?
Елімінаційні дієти (з або без шкірних тестів)
Рекомендація 13
Пацієнтам з АД пропонується не використовувати елімінаційні дієти порівняно з дієтою без обмежень (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: пацієнти з AД мають вищий ризик розвитку харчової алергії. Тестування на харчову алергію й елімінаційні дієти часто розглядають як спробу отримати інформацію про те, як покращити контроль AД. Проте нещодавні дані свідчать, що толерантність до харчових алергенів досягається частим пероральним впливом (можливо, високими дозами). Тож уникнення харчових алергенів асоціюється зі сприянням виникненню IgE-опосередкованої харчової алергії.
У систематичному огляді з метааналізом виявлено 10 РКД (599 учасників), які стосуються користі та шкоди елімінаційної дієти при АД. Є докази низької достовірності того, що елімінаційна дієта дещо покращує тяжкість АД (50% порівняно із 41% без елімінаційної дієти, різниця ризику [RD] 9% [95% ДІ 0-17]), свербіж (шкала денного свербіння [діапазон 0-3], середня різниця [MD] -0,21 [95% ДІ від -0,57 до 0,15]), безсоння (шкала безсоння [діапазон 0-3], MD -0,47 [95% ДІ від -0,80 до -0,13]). Баєсівський аналіз чутливості показав, що більшість людей, які дотримуються стратегії елімінаційної дієти, найімовірніше, не отримають жодної користі.
З огляду на невизначеність користі та шкоди, включаючи потенційний ризик виникнення харчової алергії (14%), більшість пацієнтів надають більшого значення уникненню потенційно великої шкоди. Особливо це стосується немовлят і дітей, у яких ризик харчової алергії вважається більшим. Дотримання суворої стратегії елімінаційної дієти є обтяжливим для пацієнтів та осіб, які здійснюють за ними догляд, і асоціюється з ризиком недоїдання в усіх вікових категоріях.
Механізми дії елімінаційної дієти
Незначний вплив елімінаційної дієти на тяжкість AД свідчить, що споживання їжі або контактний шлях мають незначний вплив на виникнення або підтримку АД. Механізми можуть бути алергічними або неалергічними. Деякі дані свідчать про вищу проліферативну відповідь Т-клітин (TH1 та TH2) на тригерні продукти харчування й можливість переміщення антигеноспецифічних Т-клітин до пошкодженої шкіри при AД, що реагує на харчові алергени. У пацієнтів з AД часто підвищені рівні IgE, специфічні для харчових алергенів. Проте часто спостерігається підвищення загального IgE з неспецифічним збільшенням IgE, специфічних для певної їжі. Крім того, не-IgE-реактивні фрагменти, що містять епітоп Т-клітин, у сенсибілізованих пацієнтів можуть спричиняти екзематозне запалення шкіри. Алергеноспецифічний IgE також може сприяти більшій презентації антигена дендритними клітинами, що, своєю чергою, зумовлює посилення активації Т-клітин. Потрібні подальші дослідження, щоб з’ясувати зв’язки з АД специфічного для їжі вродженого й адаптивного імунітету.
Підшкірна та сублінгвальна імунотерапія
Запитання 4. Чи потрібно використовувати алергенну імунотерапію (АІТ) при АД?
Рекомендація 14
Пацієнтам із помірним-тяжким АД, рефрактерним до місцевого лікування середньої потужності або коли таке лікування не переноситься чи не може використовуватися, пропонується додати АІТ до стандартного місцевого лікування, ніж не додати (умовна рекомендація, певність доказів помірна).
Рекомендація 15
Пацієнтам із легким АД пропонується не додавати АІТ до стандартного місцевого лікування (умовна рекомендація, певність доказів помірна).
Обґрунтування: пов’язаний із настановою систематичний огляд 23 РКД (11 із підшкірною імунотерапією [SCIT] і 12 із сублінгвальною імунотерапією [SLIT]) включав 1957 дорослих і дітей (середній вік – 19 років; діапазон – 4-34 роки). Більшість досліджень десенсибілізували пацієнтів до кліщів домашнього пилу (HDM; Dermatophagoides pteronyssinus та/або D. farinae), 4 дослідження включали інші інгаляційні алергени (наприклад, пилок). Пацієнти здебільшого отримували стандартне місцеве лікування (ТКС і зволожувальні креми) з додаванням AIT. Більшість досліджень включали полісенсибілізованих пацієнтів на додаток до HDM-сенсибілізації. За оцінкою тяжкості АД клініцистом, обидва варіанти AIT покращували тяжкість AД на ≥50% від початкового рівня в 40% пацієнтів проти 26% за відсутності AIT. Основні побічні ефекти: місцева реакція в місці ін’єкції при SCIT у 66% осіб; свербіж ротоглотки при SLIT у 13% осіб. Системні реакції або серйозні реакції, що призвели до припинення лікування, спостерігалися, відповідно, в 0,14 та 1,2% пацієнтів на SLIT і приблизно в 10% пацієнтів на SCIT.
Комісія дійшла висновку, що більшість добре поінформованих пацієнтів оцінили б помірну впевненість щодо чистої користі від АІТ за помірного-тяжкого АД, особливо за наявності інших алергічних захворювань, які реагують на АІТ. Можливою є варіабельність у сприйнятті пацієнтами навантаження, пов’язаного із SCIT (кілька візитів клініциста для введення, переважно щотижневих) і SLIT (щоденне самостійне введення ліків), і часу до досягнення ефекту.
Механізми дії АІТ
Ферментативна активність алергенів та їхній прямий вплив на активацію клітин уродженого імунітету пояснює їхню здатність пошкоджувати епідермальний бар’єр. Окрім того, певні алергени, як-от HDM, можуть стимулювати вроджені й адаптивні запальні процеси через специфічні клітинні та гуморальні механізми, які призводять до утворення низки цитокінів (IЛ-4, IЛ-13) Т-клітинами, а також місцевого утворення TSLP, GM-CSF, IЛ-25 та IЛ-33 різними типами клітин, що спричиняє свербіння й запалення шкіри. Натомість численні протизапальні, імуномодулювальні та протолерогенні механізми AIT, включаючи індукцію утворення ІЛ-10 клітинами вродженої імунної системи, відновлення епітелію та модуляцію шляху JAK-STAT, можуть пояснити клінічні переваги, які спостерігалися в метааналізі. Для кращого розуміння механізмів, за допомогою яких алергени й АІТ впливають на AД і взаємодіють з іншими хвороботворними факторами, потрібні подальші дослідження.
Системна терапія
Запитання 5. Які системні методи лікування (біопрепарати, низькомолекулярні імунодепресанти, фототерапія) мають призначати клініцисти для лікування АД?
Зазвичай системної терапії потребують пацієнти з помірним-тяжким АД, резистентним до місцевих засобів. Схвалено декілька варіантів системної терапії AД: біологічні препарати (моноклональні антитіла, націлені на сигнальні шляхи цитокінів ІЛ-4 й ІЛ-13 або на передачу сигналів ІЛ-13), малі молекули (переважно імунодепресанти) й ультрафіолетова світлотерапія (фототерапія).
Дупілумаб, тралокінумаб
Рекомендація 16
Пацієнтам віком ≥6 місяців із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності рекомендується додати дупілумаб до стандартного місцевого лікування, ніж не додати (сильна рекомендація, певність доказів висока).
Рекомендація 17
Пацієнтам віком ≥12 років із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності рекомендується додати тралокінумаб до стандартного місцевого лікування, ніж не додати (сильна рекомендація, певність доказів висока).
Обґрунтування: дупілумаб зв’язує загальний рецептор ІЛ-4Rα та пригнічує передачу сигналів ІЛ-4R, індуковану як ІЛ-4, так й ІЛ-13. Тралокінумаб зв’язується з цитокіном ІЛ-13 в епітопі, який перекриває сайт зв’язування рецепторів ІЛ-13Rα, запобігаючи зв’язуванню ІЛ-13 із рецептором.
Систематичний огляд і мережевий метааналіз показали, що порівняно з безперервним стандартним місцевим лікуванням додавання дупілумабу або тралокінумабу забезпечило покращення кількох важливих для пацієнта результатів. Поліпшення результатів включало ознаки та симптоми AД, оцінені пацієнтом або клініцистом, свербіж і порушення сну. Чіткого збільшення серйозних побічних явищ або небажаних явищ, які призводили до припинення лікування, не було. При застосуванні дупілумабу або тралокінумабу частіше, ніж у разі застосування плацебо, виникав кон’юнктивіт.
Систематичний огляд цінностей пацієнтів і переваг щодо лікування AД з урахуванням думки осіб, які здійснюють догляд, продемонстрував, що пацієнти з AД цінують покрокову терапію з огляду на тяжкість, безпечність ліків, полегшення та нормалізацію повсякденної активності й тісний зв’язок пацієнта з медичним фахівцем, незважаючи на потребу в ін’єкціях і потенційний страх ін’єкційної терапії. Порівняно з дупілумабом тралокінумаб був на одну категорію нижчим за ефективністю щодо кількох важливих для пацієнта результатів.
Тралокінумаб схвалений для лікування AД у пацієнтів віком ≥12 років. Дупілумаб схвалений для лікування AД в осіб віком ≥6 місяців, астми – в осіб віком ≥6 років, еозинофільного езофагіту – в осіб віком ≥12 років, а також для лікування дорослих із хронічним риносинуситом із поліпозом носа та вузликовою сверблячкою (prurigo nodularis). Пацієнти й особи, які за ними доглядають, оцінюють можливість лікування декількох станів одним варіантом системної терапії.
Пероральні іJAK (аброцитиніб, барицитиніб, упадацитиніб)
На сьогодні доступно декілька пероральних іJAK, інші перебувають на стадії розробки. Більшість пероральних іJAK ліцензовано насамперед для лікування автоімунних станів, як-от ревматоїдний артрит або запальні захворювання кишківника; барицитиніб призначається при тяжких критичних формах COVID-19 і тяжкій гніздовій алопеції (alopecia areata).
Рекомендація 18
Дорослим і підліткам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими біологічними препаратами, пропонується замінити системну терапію одним із пероральних іJAK (в алфавітному порядку: аброцитиніб 100-200 мг [вік ≥12 років], барицитиніб 2-4 мг [вік ≥18 років], упадацитиніб 15-30 мг [вік ≥12]), аніж не застосовувати іJAK (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Рекомендація 19
Дорослим і підліткам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з одним із біологічних препаратів (дупілумаб або тралокінумаб), рекомендується не призначати барицитиніб 1 мг на день (сильна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: систематичний огляд і мережевий метааналіз виявили, що користь і шкода аброцитинібу, барицитинібу й упадацитинібу варіабельні для кожного препарату, але є дозозалежними. Ризик серйозних ефектів важко оцінити через коротку тривалість досліджень (зазвичай 16 тижнів).
У разі застосування всіх трьох пероральних іJAK збільшувався ризик герпетичних інфекцій (герпетична екзема, оперізувальний лишай), але чіткого збільшення смертності, раку чи тромбозу впродовж періоду спостереження не спостерігалося. Призначення іJAK потребує ретельної оцінки співвідношення користь/ризик. Оцінка ризику ґрунтується на даних щодо безпеки окремих лікарських засобів, отриманих під час клінічних випробувань, і загальнокласових теоретичних застереженнях щодо безпеки від FDA. Усі пероральні іJAK протипоказані під час вагітності та годування грудьми, оскільки в дослідженнях на тваринах спостерігалися тератогенний ефект, фетальна токсичність або зниження фертильності та проникнення в молоко під час лактації.
До чинників ризику несприятливих наслідків відносять вік, схильність до раку, серйозних інфекцій, венозного тромбозу або серцево-судинних захворювань (табл. 5). За наявності вказаних чинників ризику застосування іJAK небажане. Інгібітори JAK є імунодепресантами, тому перед застосуванням необхідно провести віковий скринінг на рак, туберкульоз, цитопенії, дивертикулярну хворобу, перфорацію кишківника, функцію нирок і печінки, вагітність. Під час терапії показано ретельний моніторинг побічних ефектів клініцистом і пацієнтом. Ступінь тяжкості побічних ефектів коливається від акне, болю в животі, легких синців, утоми й аномалій крові (кількості клітин крові, ліпідів та інших біохімічних показників) до серйозних ефектів, зазначених вище.
Супутні захворювання, що реагують на іJAK (ревматологічні хвороби або гніздова алопеція), можуть збільшити прихильність пацієнта до терапії через можливість одночасного лікування обох захворювань одним препаратом. Є також окремі ситуації, що можуть вплинути на призначення цього класу системної терапії: як короткочасне застосування для переходу до іншого виду системної терапії та в разі виняткового застосування при тяжкому загостренні (еритродермії) або за виняткових соціальних обставин (наприклад, за дні до важливої життєвої події).
Азатіоприн
Рекомендація 20
Пацієнтам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими вище біологічними препаратами, пропонується не призначати азатіоприн (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: систематичний огляд і метааналіз виявили помірні переваги щодо важливих для пацієнтів результатів AД (RD для покращення тяжкості AД – 4 на 100; якості життя – 8 на 100). Однак більшість результатів були з низькою точністю. Визнана шкода азатіоприну включає лейкопенію, панкреатит, можливий підвищений ризик раку. Зазвичай пацієнти воліють уникнути шкоди та незручностей, пов’язаних з азатіоприном. Скринінг крові перед лікуванням (тестування на тіопуринметилтрансферазу) для мінімізації ризику таких шкідливих впливів азатіоприну, як нейтропенія, подальший рутинний лабораторний моніторинг, створюють труднощі для пацієнтів і потребують більше ресурсів.
Відповідно, більшість добре поінформованих пацієнтів волітимуть уникнути невизначеної шкоди та додаткового тягаря від азатіоприну порівняно зі скромними перевагами у 2 із 5 важливих для пацієнтів наслідків тяжкості AД (тяжкість, про яку повідомляють клініцисти, та свербіж, про який повідомляють пацієнти). Відсутність або низька певність доказів щодо результатів, критичних для прийняття рішень, і тісний баланс користі та шкоди обумовлюють умовність рекомендації.
Циклоспорин
Рекомендація 21
Пацієнтам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими вище біологічними препаратами, пропонується замінити системне лікування циклоспорином замість продовження місцевої терапії та стандартного системного догляду (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: циклоспорин призначають у низьких (2-3 мг/кг) або високих дозах (4-5 мг/кг).
Чи починати з низької дози та титрувати до досягнення ефекту, чи починати з високої дози та знижувати її шляхом титрування, залежить від поточної тяжкості АД, бажаної швидкості ефекту, що асоціюється з вищим потенційним ризиком небажаних ефектів за умови використання високих доз. Доцільно приймати мінімально ефективну дозу, яка забезпечує користь і мінімізує шкоду. Для уникнення потенційних ризиків до призначення циклоспорину краще спробувати ефективніші та безпечніші альтернативи (дупілумаб або тралокінумаб). Під час лікування потрібно проводити моніторинг артеріального тиску та функції нирок, що може зменшити прихильність пацієнтів до лікування.
Систематичний огляд і метааналіз указують, що циклоспорин може покращити важливі для пацієнта результати АД залежно від дози (зменшення тяжкості АД за умови застосування низьких доз – RD 6 на 100; якість життя – RD 16 на 100; свербіж – RD 12 на 100). Прямі докази шкоди при АД невизначені, але спостерігалося збільшення побічних ефектів у пацієнтів із псоріазом, зокрема нефротоксичність і гіпертензія; є окремі повідомлення про смерть, рак і серцево-судинні події. Докази користі циклоспорину були низькими для більшості результатів через серйозну неточність і ризик упередженості. Докази шкоди були низькими або дуже низькими.
Модифіковані (мікроемульсійні) форми циклоспорину, призначені для отримання вищих і стабільніших рівнів препарату (біодоступність), можуть забезпечити швидше настання ефекту, потенційно більший ефект лікування.
Отже, більшість добре поінформованих пацієнтів нададуть більшого значення невизначеним значущим перевагам для пацієнта порівняно з певнішою помірною загальною шкодою та дуже низькою вірогідністю серйозної довгострокової шкоди. Очікувана мінливість у цінностях і вподобаннях пацієнтів, докази з низьким рівнем достовірності та наслідки щодо ресурсів обумовили умовність рекомендації.
Рекомендація 22
Пацієнтам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими вище біологічними препаратами, пропонується не використовувати метотрексат (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: зазвичай час до полегшення симптомів АД при лікуванні метотрексатом довший, аніж у разі застосування інших імуносупресивних засобів. Препарат використовується для лікування ревматологічних і автоімунних захворювань, тому пацієнти з такою коморбідністю можуть віддати перевагу його використанню. Крім того, вартість метотрексату дещо нижча, ніж інших антидепресантів. До найчастіших побічних ефектів метотрексату відносять стоматит і біль у животі; протипоказання: дисфункція печінки, вагітність, намір завагітніти (не застосовувати жінкам і чоловікам). Лікування метотрексатом потребує моніторингу показників загального аналізу крові та показників функції печінки.
За даними систематичного огляду та мережевого метааналізу, помірні переваги додавання метотрексату порівняно з продовженням стандартного лікування щодо тяжкості AД, якості життя й інших результатів дуже невизначені. Наявні РКД щодо серцево-судинних захворювань, псоріазу, псоріатичного артриту та запальних захворювань кишківника не виявили істотного підвищення смертності через 1-2 роки. Проте є дані, що метотрексат підвищує ризик розвитку раку шкіри (RD 2%), шлунково-кишкових і легеневих небажаних ефектів (RD 3%), інфекцій (RD 4%) та гематологічних порушень (RD 18%).
Більшість добре поінформованих пацієнтів воліли б уникнути скромних переваг (із повільним початком) і певнішої шкоди та незручностей, пов’язаних із застосуванням метотрексату, порівняно з продовженням стандартного лікування або альтернативних ефективніших варіантів. Докази з низьким рівнем достовірності, тісний баланс користі та шкоди, а також очікувана мінливість у цінностях і вподобаннях пацієнтів обумовили умовність рекомендації.
Мікофенолату мофетил (мікофенолова кислота)
Рекомендація 23
Пацієнтам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими вище біологічними препаратами, пропонується не використовувати мікофенолат (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: лікування препаратом потребує моніторингу, час до полегшення симптомів зазвичай триваліший порівняно з іншими імуносупресивними засобами. Мікофенолат протипоказаний під час вагітності та не має застосовуватися пацієнтками, котрі мають намір завагітніти. Чинники ризику або супутні хвороби, за яких доведено потенційну шкоду мікофенолату, включають дисфункцію нирок або печінки. Найчастішими небажаними ефектами є шлунково-кишкові розлади. Препарат використовується для лікування ревматологічних і автоімунних захворювань, тому пацієнти з такою коморбідністю можуть віддати перевагу його використанню.
За даними систематичного огляду та мережевого метааналізу, докази користі мікофенолату при AД рідкісні; спостерігалося лише помірне покращення тяжкості AД (RD 8 на 100) з низьким рівнем достовірності. У включених дослідженнях не було повідомлень про рак або серйозні інфекції. Проте за будь-яких показань мікофенолат пов’язаний зі збільшенням ризику раку та серйозної інфекції. Надійні дані з різних популяцій (автоімунні захворювання, трансплантація, шкірні захворювання) є рідкісними.
Більшість добре поінформованих пацієнтів воліли б уникнути невизначеної значної шкоди порівняно з невизначеною скромною користю, особливо при розгляді безпечніших або певніших альтернатив. Докази з низьким рівнем достовірності обумовили умовність рекомендації.
Вузькосмугова УФB-світлотерапія
Рекомендація 24
Пацієнтам із помірним-тяжким рефрактерним АД або в разі непереносимості чи неможливості використання місцевого лікування помірної-високої потужності та системної терапії, включно з рекомендованими вище біологічними препаратами, пропонується додавання вузькосмугової УФВ-світлотерапії в умовах клініки (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: пацієнти, які воліють уникнути імуносупресивних препаратів і бажають швидшого полегшення симптомів, можуть віддати перевагу вузькосмуговій УФВ-світлотерапії перед іншими методами лікування. Наприклад, вагітні або пацієнти, що планують вагітність. Проте цей вид терапії може бути важкодоступним, тому пацієнти, які мають долати великі відстані та нести пов’язані з цим витрати або змушені витрачати багато часу для здійснення процедури, можуть віддати перевагу іншим методам лікування. Фототерапія може бути корисною для пацієнтів зі світлочутливими супутніми захворюваннями – псоріазом, вітиліго. Натомість пацієнтам із фоточутливістю, фотодерматозами, чинниками ризику раку шкіри або раком шкіри в анамнезі не варто призначати фототерапію.
За даними систематичного огляду та мережевого метааналізу, фототерапія в умовах клініки покращила тяжкість AД, свербіж і порушення сну. Більшість досліджень не вказували небажаних ефектів; випадків раку не зареєстровано.
Дослідження, проведене в Кореї (60 321 пацієнт із вітиліго, кількість сеансів – від <50 до >500), не виявило підвищеного ризику немеланомного або меланомного раку шкіри. Аналогічні результати отримано після аналізу шотландського онкологічного реєстру (3867 пацієнтів). Проте когортне дослідження з Кореї, присвячене вітиліго, виявило підвищений ризик актинічного кератозу серед пацієнтів, які пройшли >200 сеансів. Частим побічним ефектом є еритема; тривале опромінення УФВ може спричинити потемніння шкіри.
Отже, більшість добре поінформованих пацієнтів із помірним-тяжким AД, резистентним до інших системних методів терапії, нададуть більше значення невизначеним важливим покращенням тяжкості AД, свербіння й порушень сну, ніж невизначеним скромній шкоді та важливим практичним питанням. Роздатковий матеріал для пацієнтів, присвячений фототерапії, доступний за посиланням: https://nationaleczema.org/eczema/treatment/phototherapy.
Системні кортикостероїди
Рекомендація 25
Пацієнтам з АД пропонується не призначати системних кортикостероїдів (умовна рекомендація, певність доказів низька).
Обґрунтування: за даними систематичного огляду та мережевого метааналізу, системні кортикостероїди зменшили тяжкість AД, але практично не покращили якість життя, свербіж або порушення сну. Переваги були низькими через дуже серйозну неточність. Дослідження часто повідомляли, що переваги були тимчасовими, активність хвороби відновилася після припинення їх прийому. Включені дослідження не повідомляли про багато побічних ефектів. Поширені побічні явища в пацієнтів з AД, які застосовують системні кортикостероїди, включають рикошетні спалахи незабаром після припинення прийому препарату, збільшення маси тіла, безсоння, недостатність надниркових залоз і порушення росту.
Література
AAAAI/ACAAI JTF Atopic Dermatitis Guideline Panel; Chu D.K., Schneider L., Asiniwasis R.N., Boguniewicz M., De Benedetto A., Ellison K., Frazier W.T., Greenhawt M., Huynh J., Kim E., LeBovidge J., Lind M.L., Lio P., Martin S.A., O’Brien M., Ong P.Y., Silverberg J.I., Spergel J.M., Wang J., Wheeler K.E., Guyatt G.H.; Patient Groups: Global Parents for Eczema Research; Capozza K.; National Eczema Association; Begolka W.S.; Evidence in Allergy Group; Chu A.W.L., Zhao I.X., Chen L., Oykhman P., Bakaa L.; AAAAI/ACAAI Joint Task Force on Practice Parameters; Golden D., Shaker M., Bernstein J.A., Greenhawt M., Horner C.C., Lieberman J., Stukus D., Rank M.A., Wang J., Ellis A., Abrams E., Ledford D., Chu D.K. Atopic dermatitis (eczema) guidelines: 2023 American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force on Practice Parameters GRADE- and Institute of Medicine-based recommendations. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2024 Mar; 132 (3): 274-312. doi: 10.1016/j.anai.2023.11.009.