Реакції гіперчутливості до інгібіторів протонної помпи: позиційний документ Європейської академії алергії та клінічної імунології

Стаття у форматі PDF

Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук

Інгібітори протонної помпи (ІПП) становлять групу хімічно споріднених сполук, первинною функцією яких є пригнічення кислотопродукції завдяки блокаді ферментної системи аденозинтрифосфатази водню та калію (H+/K+-АТФази). Ці препарати широко застосовуються в лікуванні пептичних захворювань (виразок шлунка, гастроезофагальної рефлюксної хвороби, гелікобактерних інфекцій, еозинофільного езофагіту) й у дорослих, і в дітей. ІПП також використовують для профілактики ушкоджень шлунка, зумовлених тривалим застосуванням кортикостероїдів і нестероїдних протизапальних препаратів. Зазвичай ІПП добре переносяться, що призводить до надмірного їх призначення та споживання з ризиком побічних ефектів на рівні 1-3%. Враховуючи споживання ІПП на рівні 8-11% в осіб віком 20-24 роки та 34-41% в осіб віком 65-69 років, цей ризик є істотним. Обсерваційні дослідження виявили асоціацію між уживанням ІПП та ризиком розвитку пневмонії, остеопорозу, кишкових інфекцій, клостридіальної діареї, цереброваскулярних подій, хронічної ниркової недостатності, деменції та смерті від усіх причин, особливо за умови довготривалого приймання.

Довготривалому вживанню ІПП сприяє їх безрецептурний продаж у більшості країн світу. Тривале застосування цих препаратів здатне індукувати de novo відповідь T-хелперів 2-го типу на харчові алергени й алергени довкілля, що було підтверджено в наукових дослідженнях. Окрім того, ІПП здатні спричиняти негайні та сповільнені реакції гіперчутливості (РГЧ). Питання оптимального ведення пацієнтів з РГЧ до ІПП досі залишається дискутабельним.

Для створення цього позиційного документа Європейська академія алергії та клінічної імунології сформувала робочу групу, яка провела літературний пошук у базах даних MEDLINE, PubMed, Web of Science та Google Scholar. Отримані результати представлено в цьому матеріалі.

Епідеміологія та застосування ІПП як чинник ризику алергічних захворювань

Дослідження на тваринах і обсерваційні клінічні дослідження продемонстрували, що пригнічення шлункового кислотоутворення сприяє алергії. Аналогічний результат було отримано й у популяційному дослідженні, в якому частота вживання протиалергійних препаратів на тлі застосування кислотознижувальних ліків зростала в 1,47 раза в осіб віком <20 років і в 5,20 раза в осіб віком >60 років. Це стосувалося всіх кислотопригнічувальних засобів; ефект був виразнішим у жінок.

Існують також докази того, що застосування ІПП може асоціюватися з алергічною сенсибілізацією 1-го типу de novo до харчових продуктів і ліків. Ризик харчової алергії є дозозалежним: у дітей, які отримували ІПП понад 60 днів, ризик був на 52% вищим порівняно з дітьми, які отримували ІПП впродовж 1-60 днів.

Поясненням проалергічного впливу ІПП може бути те, що для активації пепсину, дуоденальної секреції та вивільнення панкреатичних ферментів потрібний низький рівень рН шлунка (1-3,5). Коли кислотознижувальні препарати пригнічують продукцію соляної кислоти, алергени харчових продуктів можуть залишатися інтактними та всмоктуватися, спричиняючи сенсибілізацію.

Крім того, ІПП можуть виступати кофактором для пацієнтів, що застосовують оральну імунотерапію, та провокувати побічні ефекти. Це питання наразі вивчене недостатньо.

Класифікація

РГЧ на ІПП можуть належати до негайного або сповільненого типу, варіюючи за тяжкістю від незначних симптомів до розладів, які загрожують життю. Серед видів РГЧ – кропив’янка, ангіонабряк і анафілаксія, макуло-папульозні висипи, контактний і фотоалергічний дерматит, еритродермія, DRESS-синдром, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Більшість описаних у літературі реакцій на ІПП належать до РГЧ негайного типу, понад половина з них являють собою анафілактичні реакції. Більшість РГЧ (61%) виникають у жінок; майже всі випадки стосуються дорослих середнім віком 46±13 років.

Патогенез

До ІПП належать омепразол, пантопразол, езомепразол, лансопразол, рабепразол, декслансопразол і тенатопразол. Ці речовини мать подібну хімічну структуру (бензимідазольне кільце та піридинове кільце) й відрізняються лише бічними ланцюгами.

Механізми РГЧ до ІПП вивчені неповністю. Більшість РГЧ опосередковані імуноглобулінами (Ig) класу E, що дає змогу підтвердити їх діагноз шкірними прик-тестами, інтрадермальними тестами та тестом активації базофілів. IgE-опосередкований механізм алергії відзначається й під час реакцій, що виникають через 3-24 години після вживання ІПП. Це може бути наслідком приймання препаратів сповільненого вивільнення (з кишковорозчинним покриттям) або поліморфізмами гена CYP2C19 цитохрому P450, що призводить до сповільнення метаболізму препарату. Крім того, ІПП є проліками, які активує кислота, після чого вони зв’язуються не лише з H⁺/K⁺-АТФазою, а й із широким спектром білків. Отже, ІПП як гаптени можуть набути характеристик повноцінного антигена та зумовлювати утворення IgE.

Опосередковані Т-лімфоцитами реакції на ІПП є рідкіснішими; їхні прояви варіюють від макуло-папульозних екзантем до тяжких шкірних реакцій. Діагноз підтверджується за допомогою патч-тестів.

Твердження та рекомендації

• Дослідження на тваринах і обсерваційні клінічні дослідження продемонстрували, що кислотосупресія сприяє алергії.
• ІПП, які найчастіше спричиняють РГЧ, у різних країнах є різними; це залежить від частоти їх споживання.
• Більшість РГЧ на ІПП належать до негайного типу, Т-клітинні сповільнені РГЧ трапляються рідше.
• Більшість РГЧ на ІПП виникають у дорослих жінок; найчастішим клінічним проявом є анафілаксія.

Реакції негайної гіперчутливості

Клінічні прояви

Описано цілу низку РГЧ різної тяжкості у відповідь на ІПП. Реакції зазвичай виникають упродовж кількох годин після прийому останньої дози препарату. Близько половини негайних РГЧ являють собою анафілаксію, поширеність якої варіює в межах 9,1-69,0%. Поширеність кропив’янки та/або ангіонабряку становить 26,2-90,9%. Повідомлялося також про задишку, свербіж, нудоту, блювання, пронос і риніт.

Діагностика

На початку досліджень діагностика алергії на ІПП ґрунтувалася на результатах провокаційних тестів, але великі дослідження виявили, що шкірні тести також можна успішно використовувати в діагностиці негайних РГЧ на ІПП. З’ясувалося, що шкірним тестам властива досить висока специфічність; це було підтверджено за допомогою провокаційних проб. Проведення шкірних тестів упродовж 6 місяців після виникнення реакції підвищувало ймовірність отримання позитивного результату.

Рекомендовані концентрації ІПП для шкірних тестів представлено в таблиці 1. Якщо прик-тест негативний, інтрадермальний тест проводити не потрібно. Останній застосовується лише для ін’єкційних форм ІПП.

Шкірні тести мають бути першим кроком у діагностиці пацієнтів з незначними або помірними РГЧ на ІПП. Зважаючи на високу специфічність цих тестів, пацієнт з позитивним результатом і відповідним клінічним анамнезом має уникати цього ІПП та споріднених з ним засобів. З іншого боку, шкірним тестам властива низька чутливість, тому негативний шкірний тест не може бути підставою для виключення медикаментозної алергії. У таких випадках наступним кроком має бути провокаційна проба (після ретельної індивідуальної оцінки профілю ризику та переваг) (табл. 2). Критеріями позитивної провокаційної проби вважається поява клінічних об’єктивних ознак алергії, зокрема кропив’янки, ангіонабряку, висипу, бронхоспазму, артеріальної гіпотензії, падіння сатурації крові киснем <90% та об’єму форсованого видиху за першу секунду на 20%. Оскільки на тлі ІПП можуть розвиватися РГЧ негайного типу зі сповільненим початком, а більшість ІПП є препаратами повільного вивільнення, після останнього етапу пероральної провокаційної проби за пацієнтами треба спостерігати ≥3 години.

Дані досліджень щодо виявлення специфічних антитіл класу IgE до ІПП відсутні, тому такий аналіз не представлений у найпоширенішій системі виявлення антитіл – ImmunoCAP. Натомість багатонадійним методом діагностики алергії на ІПП є тест активації базофілів.

Твердження та рекомендації

• Для діагностики негайних РГЧ до ІПП доцільним є застосування шкірних тестів; концентрації, які не подразнюють, установлені.
• Шкірні тести є першим кроком у обстеженні пацієнтів з негайними РГЧ до ІПП.
• Негативний результат шкірного тесту не дає змоги надійно виключити РГЧ до ІПП.
• Пацієнтам з негативним шкірним тестом і відповідним анамнезом алергії для підтвердження РГЧ на ІПП показані провокаційні проби.
• Пацієнтам з підтвердженою РГЧ на ІПП та негативними шкірними тестами на інші ІПП показано провокаційну пробу для підбору безпечного ІПП.
• Представникам класу ІПП притаманний значний ступінь перехресної реактивності, що можна оцінити за допомогою шкірних тестів, а потім – підтвердити за допомогою провокаційних проб.
• Під час провокаційних проб з ІПП рекомендовано титрувати дозу. Якщо в анамнезі була тяжка анафілактична реакція, розгляньте нижчу стартову дозу та/або повільніше підвищення дози.
• Після останнього етапу провокаційної проби з ІПП рекомендовано спостерігати за пацієнтом протягом ≥3 годин.
• У виявленні негайних РГЧ на ІПП може допомогти тест активації базофілів.

Лікування

Подібна хімічна структура наявних ІПП зумовлює високу ймовірність перехресної реактивності. Серед пацієнтів з РГЧ негайного типу на ІПП, підтвердженою за допомогою шкірного тесту та/або провокаційної проби, 61,6% мають крос-реактивну реакцію на інший ІПП, а 8,9% – на всі ІПП. Найвищий ступінь перехресної реактивності спостерігається в пацієнтів з алергією на омепразол, езомепразол і пантопразол. І навпаки, пацієнти з алергією на лансопразол або рабепразол, най­імовірніше, зможуть переносити інші ІПП.

Для встановлення безпечного ІПП необхідно ретельно обстежити пацієнта. Препарат може вважатися безпечним лише після шкірного тесту та (в разі негативного результату) провокаційної проби.

Описано успішну пероральну десенсибілізацію в пацієнта з анафілактичною реакцією на омепразол і позитивним шкірним тестом на омепразол і пантопразол. Препарат давали з інтервалом у 20 хвилин, розпочинаючи з 0,001 мг і підвищуючи дозу. Через 5,6 години було досягнено фінальної дози – 16 мг. Пацієнт переніс процедуру без жодних реакцій і зміг пройти 14-денний курс лікування без жодних ознак гіперчутливості. Такий підхід може бути доцільним тоді, коли ІПП є необхідним, а безпечної альтернативи не існує, або в разі, коли повноцінне алергологічне обстеження неможливе (наприклад, у зв’язку з тяжкістю реакції чи відмовою пацієнта).

Значна частка пацієнтів з негайними РГЧ на ІПП відзначають більш як один епізод реакції на той самий препарат, імовірно, тому, що лікарі рідко підозрюють ІПП у ролі тригерів алергії. Отже, першим кроком у веденні таких пацієнтів є встановлення причинно-наслідкового зв’язку між прийомом ІПП та РГЧ. Спочатку проводиться шкірний тест, далі – провокаційна проба. Вибір альтернативного ІПП має також ґрунтуватися на результатах проб in vivo й in vitro (за доступності). Алгоритм ведення пацієнтів з РГЧ на ІПП представлено на рисунку.

Твердження та рекомендації

• ІПП притаманний високий ступінь перехресної реактивності та різні її патерни.
• Найвищий ступінь перехресної реактивності властивий особам з алергією на омепразол, езомепразол або пантопразол.
• Приблизно в 9% осіб з РГЧ на ІПП спостерігається перехресна реактивність до всіх ІПП.
• Безпечний ІПП можна обрати лише після ретельного алергологічного обстеження.
• При РГЧ негайного типу спочатку проводиться шкірний тест, потім – у разі негативного результату – провокаційна проба.
• Якщо лікування ІПП необхідне, а безпечна альтернатива відсутня, може проводитися десенсибілізація.

РГЧ сповільненого типу

Клінічні ознаки

ІПП здатні спричинити всі описані раніше ознаки РГЧ сповільненого типу, в тому числі незнач­ний макуло-папульозний висип, фіксований медикаментозний висип, тяжкий генералізований фіксований медикаментозний висип, симетричну медикаментозну екзантему в згинах кінцівок, DRESS-синдром, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, токсичний епідермальний некроліз. Рабепразолу й езомепразолу притаманне явище фотосенсибілізації.

Діагностика

Запропоновано застосовувати шкірні патч-тести з неподразнювальними концентраціями ІПП, але методологія підготовки комерційно доступних ІПП до таких аналізів є дуже складною. Деякі автори пропонують розчиняти таблетки або вміст капсул ІПП до 30% у петролатумі (нафтовому вазеліні). Ін’єкційні форми (езомепразол і пантопразол) розчиняють у петролатумі до 10%. Позитивні патч-тести зазвичай супроводжують DRESS-синдром.

Особливості перехресної реактивності при РГЧ сповільненого типу можна пояснити класифікацією ІПП на дві підгрупи: групу омепразолу (омепразол, езомепразол, пантопразол) і групу лансопразолу (лансопразол, декслансопразол, рабепразол). Хоча даних щодо перехресної реактивності при сповільнених РГЧ недостатньо, загалом попередні результати свідчать, що в разі реакції на один ІПП слід перейти на структурно відмінний препарат.

Контактний дерматит, зумовлений ІПП

У працівників фармацевтичної індустрії та тренерів коней описано випадки професійного контактного дерматиту, спричиненого ІПП. У всіх випадках екзема спостерігалася на обличчі, переважно на повіках, шиї, передпліччях і кистях рук.

У таких випадках цінним діагностичним інструментом виступають патч-тести, які дають позитивні результати навіть у разі застосування низьких концентрацій. Патч-тести рекомендовано проводити з ІПП у формі порошку, розведеного в петролатумі в концентрації не більш як 1%, а в разі негативного результату – 10%.

Діагностичним методом in vitro, який найчастіше застосовується для виявлення РГЧ сповільненого типу, є тест трансформації лімфоцитів. Цей тест виявляє проліферацію препаратоспецифічних Т-лімфоцитів у пацієнтів з РГЧ при стимуляції причинним препаратом. На жаль, станом на сьогодні відоме лише одне дослідження, в якому застосовують цей метод щодо ІПП. У цьому дослідженні взяли участь 28 осіб із професійною алергією на омепразол, підтвердженою за допомогою патч-тесту. У 23 із цих пацієнтів було отримано позитивний тест трансформації лімфоцитів, що свідчить про чутливість на рівні 82%. Аналогічний показник було виявлено і для специфічності цього аналізу.

Також запропоновано застосовувати тест активації лімфоцитів, який передбачає визначення рівнів гранулізину й інтерферону-γ, проте загалом вважається, що для виявлення РГЧ сповільненого типу до ІПП достатньо клінічного анамнезу та патч-тесту.

Діагностична цінність провокаційних проб за сповільнених опосередкованих Т-лімфоцитами РГЧ на ІПП невідома, однак робоча група рекомендує проводити провокаційні проби в разі сумнівного анамнезу та негативних результатів шкірних тестів у пацієнтів з нетяжкими реакціями сповільненого типу, оскільки шкірні тести не дають 100% можливості виключити гіперчутливість до ІПП.

Твердження та рекомендації

• Оскільки вміст ІПП у гранулах, що містяться в капсулах, є низьким, гранули слід перетирати в дрібний порошок і розчиняти в петролатумі до концентрації 30%. Ін’єкційні ІПП (езомепразол і пантопразол) слід розводити в петролатумі (у формі порошку) до концентрації 10%.
• Слід розглянути перехід на структурно відмінний ІПП.
• Чутливість і специфічність тестів трансформації лімфоцитів й активації лімфоцитів є низькими.
• Провокаційні проби зазвичай не потрібні для підтвердження Т-клітинних реакцій сповільненого типу на ІПП.

Лікування

Дані щодо індукованих ІПП РГЧ сповільненого типу є обмеженими. Для таких реакцій описано перехресну реактивність, як і для РГЧ негайного типу. Провокаційні проби з причинними препаратами в пацієнтів з тяжкими сповільненими РГЧ можуть спричиняти фатальний рецидив реакції й тому не рекомендовані.

У пацієнтів, які в обов’язковому порядку потребують ІПП, вибір альтернативного препарату може ґрунтуватися на результатах тесту активації лімфоцитів та/або результатах патч-тесту. Толерантність слід перевірити за допомогою провокаційної проби.

Висновки

Поширене тривале застосування ІПП може асоціюватися з негайними та сповільненими РГЧ, деякі з яких можуть загрожувати життю. Правильна ідентифікація РГЧ та вибір безпечних препаратів для застосування в майбутньому мають ключове значення для профілактики тяжких реакцій на медикаменти та запобігання уникненню всіх препаратів класу ІПП. Для діагностики РГЧ негайного типу застосовують шкірні тести, однак їм притаманна низька чутливість. ІПП властива також значна перехресна реактивність, яку можна виявити за допомогою шкірних і провокаційних тестів. Дані щодо РГЧ сповільненого типу є обмеженими, що зумовлює потребу в подальших дослідженнях.

Література

Bavbek S., Kepil Özdemir S., Bonadonna P., Atanaskovic-Markovic M., Barbaud A., Brockow K., Laguna Martinez J., Nakonechna A., Pagani M., Arcolacı A., Lombardo C., Torres M.J. Hypersensitivity reactions to proton pump inhibitors. An EAACI position paper. Allergy. 2024; 79 (3): 552-564. doi: 10.1111/all.15961.

• Освітньо-практичний журнал Allergy Practice №1 2025р.