Порівняння інгібування гістамін-індукованої відповіді з появою пухирів і гіперемії за допомогою перорального біластину, парентерального дексхлорфеніраміну й нової парентеральної форми біластину для внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення: рандомізоване дослідження фази I
Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук
Алергічні захворювання (АЗ) уражають мільйони людей по всьому світу, й очікується, що їх поширеність надалі продовжуватиме зростати. Значним тягарем для пацієнта є такі АЗ, як кропив’янка й алергічний риніт. Першою лінією фармакотерапії АЗ виступають антигістамінні препарати (АГП), причому перевагу слід віддавати препаратам ІІ покоління у зв’язку з вираженими седативними й антихолінергічними побічними ефектами препаратів І покоління.
Біластин є неседативним АГП ІІ покоління, показаним для симптоматичного лікування алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного й цілорічного) та кропив’янки в дорослих, підлітків і дітей.
За даними доклінічних досліджень in vitro й in vivo, препарат є високоселективним до H1-рецепторів і має незначну афінність або не має афінності взагалі до інших рецепторів, включаючи мускаринові та серотонінові. У людей біластин показав себе ефективним АГП без седативних або кардіотоксичних ефектів, якому не притаманні печінкова елімінація або взаємодія з цитохромом P450.
Клінічні дослідження продемонстрували ефективність біластину в лікуванні алергічного ринокон’юнктивіту та хронічної кропив’янки, а також сприятливий профіль безпеки препарату й переносимість за довготривалого застосування. У дорослих і підлітків віком від 12 років біластин призначається в дозі 20 мг 1 раз на добу, а в дітей віком від 2 років – у дозі 10 мг 1 раз на добу.
Парентеральне введення ліків забезпечує низку переваг, особливо тоді, коли пероральний або топічний шлях уведення не підходить. Внутрішньовенне (в/в) та внутрішньом’язове (в/м) введення АГП забезпечує швидкий початок дії, що робить таке лікування цінним при усуненні гострих алергічних реакцій, загострень хронічних реакцій, реакцій гіперчутливості, а також для пацієнтів, не спроможних приймати пероральні препарати. У зв’язку з цим існує потреба в сучасних неседативних АГП для в/в та в/м введення.
Це дослідження проводилося в дослідницькому інституті лікарні Святого Хреста та Святого Павла (м. Барселона, Іспанія). Учасниками стали 25 здорових дорослих добровольців з індексом маси тіла в межах 18,5-28,0 кг/м2. Із дослідження виключали осіб з анамнезом АЗ, ідіосинкразії або гіперчутливості до досліджуваних препаратів або їхніх допоміжних речовин; осіб, які не відповідають на гістамін, зловживають стимулювальними напоями (>5 чашок кави, чаю, шоколаду чи коли на добу), мають алкогольну залежність (>40 г/добу для чоловіків або >24 г/добу для жінок), її анамнез або зловживання наркотиками протягом останніх 5 років; осіб, які були курцями впродовж 6 місяців до початку дослідження; осіб з позитивною пробою на дермографізм або з будь-якими патологічними станами, які могли вплинути на результат дослідження.
Це подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження було присвячене вивченню лікування такими засобами: 1) біластином перорально в дозі 20 мг/добу; 2) біластином в/в у дозі 12 мг; 3) біластином в/м у дозі 12 мг/добу; 4) дексхлорфеніраміном в/м у дозі 5 мг; 5) плацебо в пероральній, в/м і в/в формах. Препарати застосовувалися 1 раз на добу вранці натще. Кожен учасник отримував кожен вид лікування в такому режимі: 1-й період – плацебо в/м + біластин перорально + плацебо в/в; 2-й період – біластин в/м + плацебо перорально + плацебо в/в; 3-й період – плацебо в/м + плацебо перорально + біластин в/в; 4-й період – дексхлорфенірамін в/м + плацебо перорально + плацебо в/в; 5-й період – плацебо в/м + плацебо перорально + плацебо в/в. Періоди лікування тривали по 3 дні; між ними було передбачено період вимивання (7 днів).
Первинною кінцевою точкою виступала периферична антигістамінна активність, визначена як відсоткова частка зменшення/пригнічення шкірної реакції у вигляді появи пухирів і гіперемії після вживання досліджуваного препарату. Вторинними кінцевими точками виступали час початку дії, максимальна частка зменшення площі шкірної реакції, час до досягнення максимального ефекту, фармакокінетичні параметри, середня зміна суб’єктивного відчуття свербежу порівняно з вихідним рівнем, середня зміна суб’єктивного відчуття сонливості та психомоторної функції через 3 години порівняно з вихідним рівнем, безпека й переносимість.
Для проведення шкірного тесту застосовувалася інтрадермальна ін’єкція 0,05 мл розчину гістаміну (100 мг/мл) у внутрішній бік передпліччя. Через 15 хвилин контур ділянки з пухирями та гіперемією обводили перманентним маркером на прозорій плівці, автоматично розраховуючи площу цієї ділянки за допомогою системи Visitrak System.
Свербіж оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) від 0 (свербіж відсутній) до 100 (свербіж максимальний). Шкірний тест і оцінку свербежу проводили після введення гістаміну та після введення препарату через 15, 30, 45 хвилин, 1, 2, 4, 6, 9, 12 і 24 години.
Оцінка безпеки
Сонливість, як і ступінь свербежу, визначали за допомогою ВАШ. Застосовували також нейропсихологічні тести для визначення пам’яті, уваги, координації між очима та руками, швидкості рухів. Психомоторну функцію й відчуття сонливості оцінювали перед уведенням препарату, а також через 1,5 та 3 години після.
Для оцінки безпеки було проведено загальний і біохімічний аналіз крові, електрокардіографію й оцінено основні показники життєдіяльності.
Результати
Зменшення площі поверхні, вкритої пухирями
Вихідний розмір висипань був однаковим для всіх видів лікування. Після застосування однієї дози кожного з препаратів спостерігався значущий ефект порівняно з плацебо. Швидкість початку дії була високою (15 хвилин) у всіх групах лікування. Відсоткова частка зменшення площі вкритої пухирями ділянки представлена на рисунку 1.
Зменшення площі вкритої пухирями ділянки було достовірно вищим у групах біластину порівняно з дексхлорфеніраміном починаючи з 15-ї хвилини після в/в введення, 30-ї хвилини після в/м введення та 1-ї години після перорального прийому. У кожен момент часу всі форми біластину демонстрували достовірну перевагу над плацебо. Максимальне зниження площі пухирів протягом доби після застосування препарату в групі в/в біластину становило 74,44% (через 4 години), в групі в/м біластину – 74,29% (через 12 годин), у групі перорального біластину – 70,27% (через 12 годин). У групах дексхлорфеніраміну та плацебо відповідний показник становив 25,85% (через 30 хвилин) та 1,35% (через 6 годин).
Зменшення площі гіперемії
Вихідні показники площі гіперемії були однаковими; всі види лікування забезпечували покращення порівняно з вихідним рівнем. Початок дії в усіх групах відзначався раніше ніж через 30 хвилин після застосування препарату, а для парентеральних засобів – уже за 15 хвилин. Відсоткова частка зменшення ділянки гіперемії представлена на рисунку 2.
В/в біластин був ефективнішим за дексхлорфенірамін у кожен момент часу, а в/м та пероральна форма – із 45-ї хвилини після застосування й до кінця спостереження. Максимальне зниження площі гіперемії впродовж 24 годин для в/в біластину становило 80,63% (через 4 години після введення), для в/м біластину – теж 80,63% (через 2 години після введення), для перорального біластину – 77,67% (через 4 години після прийому). Для дексхлорфеніраміну цей показник становив 28,65% (через 45 хвилин після введення), а для плацебо – 4,02%.
Відчуття свербежу
Усі види лікування достовірно зменшували свербіж. Зниження інтенсивності свербежу відзначалося через 15 хвилин після введення дексхлорфеніраміну та через 2 години після введення парентеральних форм біластину. Пероральний біластин забезпечував достовірне зменшення свербежу порівняно з вихідним рівнем через 4 години після вживання й характеризувався найтривалішою дією. Пероральна форма забезпечувала найпотужніше зниження інтенсивності свербежу – 10,18 мм за ВАШ (через 4 години після прийому). В/м форма максимально знижувала свербіж на 9,82 мм (через 2 години після введення), а в/в форма – на 8 мм через 2 години після введення). Дексхлорфенірамін знижував відчуття свербежу максимально на 8,18 мм (через 24 години після введення), а плацебо – на 6,7 мм (через 4 години). Динаміка відчуття свербежу за ВАШ на тлі різних засобів представлена на рисунку 3.
Показники безпеки
Дексхлорфенірамін продемонстрував вищі показники сонливості порівняно з вихідним рівнем у всі моменти часу, а в/в і пероральний біластин і плацебо – через 3 години після застосування.
В/м біластин не спричиняв сонливості в жодний з моментів часу. Максимальний показник сонливості для дексхлорфеніраміну становив 31,04 мм за ВАШ, для в/в біластину – 23,70 мм, для в/м біластину – 17,35 мм. Для перорального біластину показник сонливості був нижчим за плацебо (табл.).
Найдовший час виконання тесту на швидкість моторики відзначався в групі дексхлорфеніраміну, далі слідували біластин в/м, пероральний біластин, плацебо та в/в біластин. У тесті D2 для визначення уваги дексхлорфенірамін не забезпечував зростання показників, натомість усі форми біластину забезпечували. Найменший несприятливий вплив на увагу мав препарат плацебо, далі слідували в/в, пероральна та в/м форми біластину й дексхлорфенірамін. У тесті заміни цифрових символів на результат не впливав жоден з видів лікування.
Тяжких побічних ефектів лікування, смертей або змін ознак життєдіяльності, лабораторних показників та електрокардіографічних параметрів зафіксовано не було.
Обговорення
Це клінічне дослідження фази I оцінювало периферичний фармакодинамічний ефект трьох форм біластину, їхні психомоторні профілі та безпеку одноразового застосування порівняно з плацебо й АГП I покоління дексхлорфеніраміном.
Усі види активного лікування зменшували площу почервоніння та пухирів порівняно з плацебо в усі моменти часу. Усі форми біластину продемонстрували достовірно вищу периферичну антигістамінну активність порівняно з плацебо та дексхлорфеніраміном. Біластину, особливо у формах для в/м та в/в введення, було властиве найпотужніше зменшення площі пухирів (близько 60%) через 15 і 45 хвилин, що свідчить про швидкий початок дії. Ефект біластину був стійким і зберігався впродовж щонайменше 24 годин з мінімальною варіабельністю (<10%) з 2-ї години після застосування протягом решти часу доби. Слід зауважити, що пероральному біластину був притаманний стійкий ефект, зіставний з ефектом парентеральних форм; максимальне зниження розміру площі пухирів становило >60%. На противагу цьому дексхлорфенірамін виявився нездатним зменшити площу ураження на >25% у будь-який момент часу. Час початку дії перорального біластину також був аналогічним парентеральним формам.
Зниження площі гіперемії відповідало показникам зниження площі вкритої пухирями ділянки. Усі форми біластину демонстрували вищу периферичну антигістамінну активність щодо зменшення площі гіперемії порівняно з дексхлорфеніраміном і плацебо в більшість моментів часу. Час початку дії був швидким і становив 15 хвилин для парентеральних засобів і 30 хвилин для перорального біластину, що є очікуваним для цих лікарських форм. Для біластину на момент початку дії одразу досягалося зменшення площі гіперемії на >50%. Біластин також демонстрував виражене та стійке зниження відчуття свербежу, причому різні лікарські форми забезпечували однакове суб’єктивне покращення. Загалом показники ефективності в/в, в/м та перорального біластину можна вважати аналогічними. Усім формам біластину також був притаманний відмінний профіль безпеки та переносимості.
Відчуття сонливості підвищувалося в усіх учасників, окрім тих, що отримували біластин в/м. Це підвищення тривало довше в групі дексхлорфеніраміну, ніж у групах біластину та плацебо. Слід зауважити, що у визначенні сонливості можлива деяка неточність, оскільки в групі плацебо також спостерігалося достовірне збільшення. Психомоторні тести продемонстрували сприятливу характеристику біластину, натомість дексхлорфенірамін асоціювався з утрудненням виконання завдань, які потребують уваги та швидкої відповіді, а також тривалої концентрації або точності мануальних рухів. Ці результати відповідають отриманим раніше даним щодо неседативності біластину.
Висновки
Усі досліджені види лікування продемонстрували значущий антигістамінний ефект. Усі форми біластину забезпечували найвираженіше зниження площі пухирів і гіперемії. В/в та в/м формам був притаманний менший седативний вплив; пероральний біластин продемонстрував аналогічні парентеральним формам час настання ефекту й антигістамінну дію.
Література
Coimbra J., Puntes M., Molina P., et al. Comparative inhibition by oral bilastine, parenteral dexchlorpheniramine, and a new bilastine parenteral (i.v. and i.m.) formulation of histamine-induced wheal and flare response: a randomised phase I trial. Eur. J. Pharm. Sci. 2024; 203: 106900.doi: 10.1016/j.ejps.2024.106900.