Коморбідні захворювання при атопічному дерматиті: доказовий підхід
Підготувала Ганна Гаврюшенко
Атопічний дерматит (АД) є поширеним захворюванням,яке трапляється приблизно у 20% дітей раннього віку та 3-5% дорослих [1]. Основними симптомами АД є свербіж, болючість шкіри та проблеми зі сном, які призводять до погіршення якості життя пацієнтів [2].
АД нерідко асоційований з атопічними та неатопічними супутніми захворюваннями, наявність або ризик виникнення котрих можуть істотно впливати на тактику лікування пацієнтів. До найчастіших коморбідних станів, асоційованих з АД, окрім атопічних захворювань (бронхіальна астма, алергічний риніт і харчова алергія), належать офтальмологічні, психіатричні, інфекційні, ендокринні, автоімунні та серцево-судинні хвороби, а також онкологічні захворювання. Деякі методи лікування АД можуть покращити перебіг супутніх захворювань, тоді як інші здатні негативно вплинути на їхній перебіг чи підвищити ризики для пацієнта. У цій оглядовій статті подано сучасну інформацію про коморбідні стани, які можуть супроводжувати АД, засновану на результатах свіжих систематичних оглядів, метааналізів і клінічних рекомендацій.
Атопічні захворювання
Результати численних нещодавно опублікованих систематичних оглядів і метааналізів свідчать про значний перетин між АД й іншими атопічними станами. Наприклад, у пацієнтів з АД загальна поширеність алергічного риніту, бронхіальної астми й обох захворювань становить 40,5; 25,7 та 14,2% відповідно [22, 23]. Серед дорослих пацієнтів з АД 28,6 та 24,1% мають харчову гіперчутливість і харчову алергію відповідно, а серед дітей з АД ці показники є ще вищими [Christensen і співавт., неопубліковані дані, 2022]. Пацієнти з АД мають підвищений у 3-4 рази ризик розвитку атопічних станів [Christensen і співавт., неопубліковані дані, 2022; 22, 23], що частково пояснюється спільними генетичними чинниками схильності до цих захворювань [24]. Окрім того, тяжчий перебіг АД асоціюється з підвищеною ймовірністю атопічних супутніх захворювань, включно з бронхіальною астмою [Christensen і співавт., неопубліковані дані, 2022; 22, 23, 25]. Важливо зазначити, що наявність АД асоціюється з підвищеними ризиками як алергічних, так і неалергічних форм астми й риніту, диференційну діагностику між якими можна провести за допомогою визначення титрів специфічних IgE та шкірних прик-тестів [22, 23]. Менш поширені в загальній популяції атопічні стани, як-от назальний поліпоз й еозинофільний езофагіт, достовірно частіше трапляються у хворих на АД [26, 27].
Зважаючи на значну поширеність атопічних супутніх захворювань серед пацієнтів з АД, клініцисти мають бути настороженими щодо наявності шлунково-кишкових і респіраторних атопічних проявів у таких пацієнтів, оскільки ці коморбідні стани можуть вплинути на вибір методу лікування.
Офтальмологічні захворювання
Передня субкапсулярна катаракта, кератоконус і рецидивний кон’юнктивіт є другорядними критеріями АД згідно з Hanifin і Rajka; тож очні прояви є частиною синдрому АД [28]. З іншого боку, використання інгібіторів сигналінгу інтерлейкіну-13 (ІЛ-13) та ІЛ-4 у терапії АД часто супроводжується офтальмологічними побічними явищами, в тому числі кон’юнктивітом і блефаритом [29]. За даними систематичного огляду Ravn, Ahmadzay та співавт., загальна поширеність кон’юнктивіту серед пацієнтів з АД становила 31,7%, а в контрольній групі цей показник становив 13,3%. Найпоширенішим підтипом кон’юнктивіту в пацієнтів з АД був алергічний кон’юнктивіт, тоді як атопічний кератокон’юнктивіт й інфекційний кон’юнктивіт траплялися значно рідше [30]. Блефарит спостерігався у 22,0% пацієнтів, сухість очей – у 9,1%, кератит – в 1,4%, а кератоконус – менш ніж у 1%.
З огляду на поширеність очних симптомів і супутніх офтальмологічних захворювань у хворих на АД, рекомендується під час опитування й огляду пацієнтів звертати увагу на скарги та симптоми з боку очей і в разі потреби проводити відповідні клінічні обстеження. Важливо розуміти також, що деякі офтальмологічні коморбідні стани можуть опосередковано погіршувати перебіг АД. Наприклад, свербіж очей при алергічному кон’юнктивіті може призводити до постійного тертя шкіри навколо очей і вторинної екзематизації.
Психіатричні захворювання
Враховуючи характерні для перебігу АД порушення сну та погіршення якості життя, вплив цієї патології на психічне здоров’я пацієнтів може бути суттєвим. Ризик виникнення психіатричної коморбідності є високим як у дітей, так і в дорослих пацієнтів з АД [31].
Серед розглянутих у цьому матеріалі систематичних оглядів і метааналізів зв’язок АД з депресією, суїцидальністю та/або тривогою вивчався у двох публікаціях [31, 32]. Систематичний огляд, проведений Rønnstad і співавт., включав 23 клінічні дослідження в пацієнтів із депресією, 13 – серед пацієнтів із тривожними розладами та 6 – серед пацієнтів із суїцидальними нахилами. За підсумками цього огляду було показано, що АД достовірно частіше трапляється в дорослих із депресією та тривожністю, в дітей із депресією, а такожу дорослих і підлітків із суїцидальними нахилами [32]. У пацієнтів з АД ризик депресії та тривожності був збільшений у 2 рази порівняно із загальною популяцією, а ризик суїцидальних думок був вищий у 4 рази [32]. У систематичному огляді й метааналізі Patel, Immanneni та співавт., які включали в себе дані з 36 досліджень, було встановлено, що 20,1% учасників з АД мали депресивні прояви порівняно з 14,8% у контрольній групі [31]. Дорослі пацієнти з АД мали значно вищі показники поширеності клінічної депресії (14,9% проти 12,6% у контрольній групі), використання антидепресантів (29,3% проти 20,3%) і частоти суїцидальних нахилів (12,2% проти 6,4%) [31]. Депресія особливо часто траплялася в пацієнтів із тяжким і середньотяжким перебігом АД [31].
У нещодавніх систематичних оглядах було продемонстровано, що у хворих на АД ризик виникнення суїцидальних думок підвищується в 1,5 раза, а також значно збільшується кількість суїцидальних спроб [33, 34]. У багатьох публікаціях було встановлено асоціацію між АД та наявністю синдрому дефіциту уваги / гіперактивності, а також ступенем виразності цього стану [35, 39, 40]. У чотирьох дослідженнях, використаних у вищезгаданому систематичному огляді [31], було виявлено, що застосування різних схем місцевого, перорального системного або біологічного лікування АД асоційоване з полегшенням перебігу депресії [41-44]. Ці дані свідчать про те, що депресивні симптоми в пацієнтів з АД можуть бути безпосередньо пов’язані з його тяжкістю та скореговані належним лікуванням і полегшенням перебігу АД.
Згідно з рекомендаціями Американської академії дерматології (AAD) 2022 року щодо менеджменту АД та його супутніх станів, наявність АД у дорослих асоціюється з клінічно діагностованими депресивними та тривожними розладами (докази середньої якості) й може бути асоційована з підвищеним ризиком учинення самогубства (докази низької якості) [17].
Автоімунні захворювання
Співвідношення шансів розвитку вогнищевої алопеції (ВА) в пацієнтів з АД збільшується до 10 разів; подібно до атопічних коморбідних захворювань, ця асоціація є двоспрямованою, тобто наявність ВА також підвищує ризик виникнення АД [46, 47]. ВА може мати тяжчий перебіг на тлі АД, особливо за наявності мутацій гена філагрину [48]. У масштабних клінічних дослідженнях було показано підвищений ризик розвитку ВА в пацієнтів з атопічними станами, причому цей ризик зростає з кожним додатковим атопічним станом [49, 50]. Інші автоімунні захворювання (більшою мірою вітиліго, проте також хронічна кропив’янка, целіакія, неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона, системний червоний вовчак і ревматоїдний артрит) теж у 1,5-2 рази частіше трапляються в пацієнтів з АД порівняно з контрольною групою, що частково пояснюється спільними генетичними чинниками ризику [40, 47, 52-58]. За даними данського реєстрового дослідження, ризик автоімунних захворювань підвищений у пацієнтів з АД, які палять чи палили в анамнезі [55]. Популяційне анкетування, проведене в США, виявило вищі шанси повідомлення про ревматоїдний артрит і системний червоний вовчак серед дорослих з АД, особливо в тих, хто має інші атопічні супутні захворювання [59]. Масштабне дослідження серед стаціонарних пацієнтів, проведене в США, показало, що поширеність автоімунних захворювань була вищою в дорослих з АД (7,9% проти 5,7% у групі контролю) та дітей з АД (2,0% проти 1,0%) [60]. Зв’язок між цукровим діабетом (ЦД) 1 типу й АД є малодослідженим,але обмежені докази вказують на зниження ризику ЦД 1 типу в осіб з АД [61].
Серцево-судинні захворювання та їх чинники ризику
Питання про те, чи є АД, подібно до псоріазу, чинником підвищеного ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і чи пояснюється цей ризик наявністю системного запалення або факторами способу життя, є предметом численних дискусій [28, 62, 63]. Систематичні огляди, що вивчали фактори способу життя, вказують на асоціацію АД з палінням [64], надмірною вагою й ожирінням (у популяціях Азії та Північної Америки, але не в європейській популяції) [65], проте не демонструють асоціації АД зі вживанням алкоголю [66].
За підсумками систематичного огляду даних щодо асоціації між АД та гіпертензією було виявлено позитивний зв’язок між цими станами, особливо в пацієнтів із тяжким перебігом АД [67]. Крім того, було показано, що прийом циклоспорину підвищує серцево-судинний ризик. Зв’язок між АД та ЦД 2 типу поки що мало вивчений, але не виключено, що підвищений ризик розвитку ЦД 2 типу принаймні частково можна пояснити тривалим та інтенсивним застосуванням місцевих кортикостероїдів [68]. Нещодавно було проведено три метааналізи, які вивчали зв’язок АД та ССЗ [69-71].
Вони показали невелике підвищення ризику несприятливих серцево-судинних наслідків [17]. На підставі результатів експериментальних досліджень, які продемонстрували підвищені рівні біомаркерів ССЗ у пацієнтів із середньотяжким і тяжким АД [72, 73], а також даних масштабного британського реєстрового дослідження, що свідчать про підвищений ризик ССЗ у пацієнтів із тяжким АД [18], можна зробити висновок, що запалення при АД може впливати на серцево-судинний ризик, але цей вплив є невеликим. Результати свіжого систематичного огляду Chen, Lee та співавт. свідчать про те, що ризик виникнення венозної тромбоемболії в пацієнтів з АД порівняно з контрольною групою не є підвищеним [74].
З огляду на значну поширеність і зростання частоти ССЗ у загальній популяції, дерматологи й інші спеціалісти в разі потреби можуть діагностувати й усувати чинники ризику ССЗ у своїх пацієнтів з АД.
Інфекційні захворювання
АД призводить до порушення клітинного імунітету, через що в пацієнтів підвищується ризик розвитку вірусних шкірних інфекцій. Відповідно, АД асоційований із такими коморбідними станами, як герпес, оперізувальний лишай, папіломи та контагіозний молюск [75]. Деякі дослідження вказують на невелике підвищення ризику коронавірусної інфекції, спричиненої SARS-CoV-2, у хворих на АД, тоді як інші дослідження свідчать про аналогічний із популяційним ризик інфікування [76-80].
Пацієнти з АД мають до 20 разів підвищений ризик колонізації Staphylococcus aureus, причому сила цієї асоціації залежить від ступеня тяжкості АД [81]. Також АД підвищує ризик розвитку інфекцій, спричинених метицилінорезистентними штамами стафілококу [82]. Підвищена чутливість осіб з АД до хвороботворних мікроорганізмів призводит до збільшення частоти виникнення шкірних інфекцій, як-от бешиха й імпетиго, але в рідкісних випадках у таких пацієнтів можливий розвиток остеомієліту, сепсису, енцефаліту й ендокардиту [75, 82, 83].
У систематичному огляді, проведеному Serrano та співавт., було виявлено підвищені в 1,3-2 рази ризики вушних інфекцій, стрептококової інфекції й інфекцій сечовивідних шляхів у пацієнтів з АД [84]. В окремих дослідженнях у дітей і дорослих з АД також спостерігалося збільшення ризиків інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів [83, 85]. У ході дослідження Narla та Silverberg, проведеного в США, було продемонстровано 1,5-разове підвищення ризику туберкульозу в пацієнтів з АД [82].
Контактний дерматит і екзема рук
АД асоційований із підвищеним ризиком виникнення екземи рук, зважаючи на можливу локаліза-цію уражень АД на руках, а також підвищений ризик алергічного й іритантного контактного дерматиту. Ruff, Engebretsen і співавт. у своєму дослідженні продемонстрували зростання точкової частоти екземи рук у пацієнтів з АД у 2 рази та поширеності цього стану протягом життя у хворих на АД у 4 рази; ризик професійної екземи рук також був підвищений [86]. Інший систематичний огляд, який досліджував зв’язок АД з алергічним контактним дерматитом, показав, що в осіб із легкими формами АД, тобто пацієнтів із загальних популяційних досліджень, ризик алергічного контактного дерматиту збільшується в 1,5 раза, тоді як у клінічних популяціях, що включають пацієнтів, які зазвичай спостерігаються в стаціонарах, а отже, мають тяжчий перебіг захворювання, цей ризик істотно зменшується [87]. Це спостереження підтверджується експериментальними дослідженнями, згідно з результатами яких активний тяжкий перебіг АД знижує здатність шкіри до розвитку контактної сенсибілізації [88]. Існують переконливі докази того, що проникнення в шкіру хімічних речовин, у тому числі шкірних іритантів, підсилюється при АД [93].
Остеопороз
АД асоціюється з чинниками ризику остеопорозу, як-от тютюнопаління, недостатня фізична активність, дефіцит вітаміну D, застосування кортикостероїдів або нейролептиків. Отож особи з АД мають підвищений ризик остеопорозу та великих остеопоротичних переломів (ВОП) [64, 94]. Найбільшим цей ризик є в пацієнтів старшого віку, осіб із тяжким перебігом АД та в тих, хто отримує системні кортикостероїди [95-97]. Ще одним чинником ризику виникнення коморбідних станів, у тому числі остеопорозу, у хворих на АД виступає системне запалення [98, 99]. За результатами систематичного огляду, проведеного Wu та співавт., було виявлено 2-разове підвищення ризику остеопорозу й остеопенії та невелике підвищення ризику ВОП у пацієнтів з АД [100]. У систематичному огляді Mukovozov і співавт. також було виявлено збільшення ризику ВОП залежно від ступеня тяжкості АД [101]. Вплив топічної кортикостероїдної терапії на ризик розвитку кісткових захворювань у пацієнтів з АД наразі є малодослідженим [102]. Згідно з останніми рекомендаціями AAD наявність АД у дорослих асоційована з остеопорозом (докази високої якості) та переломами кісток (докази помірної якості) [17].
Онкологічні захворювання
Існує постійний інтерес щодо можливої асоціації АД з підвищеним ризиком певних онкологічних захворювань. Теоретично цей зв’язок пояснюється тим, що хронічне запалення, протизапальна терапія й інші методи лікування АД можуть підвищити ризик розвитку раку.
За даними систематичних оглядів, імовірність злоякісних новоутворень кератиноцитарного походження (в тому числі базальноклітинних і плоскоклітинних карцином) у пацієнтів з АД збільшується приблизно в 1,3-1,5 раза, тоді як ризик онкологічних захворювань центральної нервової системи та підшлункової залози парадоксально знижується [103, 104]. Ризик онкологічних захворювань шкіри може зростати через зниження рівнів філагрину та його продукту деградації – уроканової кислоти, яка виконує фотопротекторну функцію та запобігає UVB-індукованому пошкодженню ДНК [106]. За результатами численних досліджень, проведених у Данії, особи з АД мають підвищений ризик розвитку передракових станів шкіри, як-от актинічний (старечий сонячний) кератоз, і кератиноцитарних раків шкіри; іншим чинником ризику шкірних онкологічних процесів є наявність гомозиготних мутацій гена філагрину (як у хворих на АД, так і в осіб без цього захворювання) [106-109]. Лікування АД за допомогою фототерапії, циклоспорину та місцевих інгібіторів кальциневрину також може бути причиною зв’язку між АД і раком шкіри [111, 112]. У нещодавньому метааналізі Legendre та співавт. було продемонстровано невелике зростання ризику виникнення лімфом серед учасників проспективних і ретроспективних когортних досліджень, хворих на АД [110].
Вплив АД на показники мультиморбідності та смертності
Індекс коморбідності Чарльсона (ІКЧ) – це зважений показник, який прогнозує ризик смерті протягом 1 року після госпіталізації для пацієнтів із певними коморбідними станами [113]. У данському дослідженні, проведеному Thyssen, Skov і співавт., показник ІКЧ у дорослих пацієнтів з АД був вищий, аніж у контрольній групі, але тільки для осіб, які палили [114]. У США показник ІКЧ у дорослих пацієнтів із псоріазом був подібний до такого в дорослих пацієнтів з АД [75]. У дітей і підлітків з АД показник ІКЧ був достовірно вищий, аніж у контрольній групі [115].
Індикатор хронічної коморбідності проєкту Healthcare Cost and Utilization є модифікованим показником, який більше підходить для педіатричних досліджень. Цей показник також був значно підвищений у американських дітей і підлітків з АД [115].
Дослідження, проведене в Данії, показало, що в осіб з АД смертність від усіх причин дещо перевищувала показник у контрольній групі; зростання смертності було спричинене переважно ССЗ, інфекціями й урогенітальними захворюваннями [116]. У британському реєстровому дослідженні теж було виявлено підвищений ризик смертності від усіх причин, який залежав від ступеня тяжкості АД. Збільшення смертності пояснювалося здебільшого інфекційними, шлунково-кишковими та сечостатевими захворюваннями [117].
Висновки
Останніми роками з’явилося багато доказових даних, які свідчать про взаємозв’язок між АД та широким спектром супутніх захворювань. Традиційно АД найчастіше асоціюється з іншими атопічними станами, офтальмологічними та шкірними захворюваннями, а також автоімунними процесами; проте з’являється дедалі більше доказів щодо наявності асоціації АД із частотою виникнення й тяжкістю перебігу психіатричних, серцево-судинних, інфекційних хвороб, остеопорозу/остеопенії й онкологічної патології. Отже, дерматологам та іншим клініцистам важливо знати про можливі взаємозв’язки між АД і переліченими групами захворювань, а також бути обізнаними про позитивні й негативні ефекти різних засобів лікування АД на ризики виникнення коморбідної патології та перебіг уже наявних у пацієнта хвороб. На потребі комплексного підходу до лікування АД і супутньої патології наголошується в свіжих клінічних рекомендаціях: наприклад, у настанові AAD 2022 року щодо менеджменту АД і його коморбідних станів.
Література
Thyssen J.P., Halling A.S., Schmid-Grendelmeier P., Guttman-Yassky E., Silverberg J.I. Comorbidities of atopic dermatitis – what does the evidence say? J. Allergy Clin. Immunol. 2023 May; 151 (5): 1155-1162. doi: 10.1016/j.jaci.2022.12.002.