Клінічні діагностика та лікування реакції на ліки з еозинофілією й системними симптомами в дітей: реферативний огляд позиційного документа Європейської академії алергії та клінічної імунології. Частина 1
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Ольга Королюк
Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами, відома як DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), є рідкісною, але тяжкою шкірною побічною реакцією на ліки зі шкірними й системними симптомами та значним рівнем смертності.
Сучасні діагностичні критерії та підходи до лікування DRESS у дітей значною мірою базуються на дослідженнях за участю дорослих, хоча перебіг у дітей зазвичай легший, а показники смертності – нижчі. З огляду на обмежені докази щодо діагностики й методів лікування DRESS у дітей робоча група Європейської академії алергії та клінічної імунології створила рекомендації, що ґрунтуються на оцінюванні нечисленних педіатричних даних, порівнянні клінічних особливостей у дорослих і дітей, думках експертів і клінічній практиці. Запропоновані принципи діагностики та раціональний ефективний алгоритм лікування мають на меті зменшити ймовірність ускладнень і мінімізувати ризики, пов’язані з недостатнім або надмірним лікуванням.
Патофізіологія DRESS недостатньо вивчена. Це алергічна реакція сповільненого типу, яка передбачає змінений метаболізм лікарського засобу, взаємодії препарату та/або його метаболітів з імунною системою, що призводять до активації Т-клітин, тимчасового пригнічення імунітету, дефіциту регуляторних шляхів з реактивацією латентних герпесвірусних інфекцій, і генетичну схильність, пов’язану з певними гаплотипами людського лейкоцитарного антигена (HLA). Через мінливий і непередбачуваний клінічний перебіг, який часто імітує низку інших захворювань, DRESS називають «хамелеоном» реакцій гіперчутливості до ліків. У дітей диференціація ще складніша через значну поширеність інфекцій і певних клінічних станів, зокрема хвороби Кавасакі.
Епідеміологія та фактори ризику
Рідкісність DRESS обмежує можливість проведення масштабних популяційних досліджень. Дані описів випадків або серій випадків і записів фармаконагляду недооцінюють справжні показники поширеності та захворюваності. Орієнтовна частота коливається від 1:1000 до 1:10 000 випадків впливу різних ліків; серед госпіталізованих пацієнтів вона становить 2,18-40 на 100 000. Дослідження, проведене в Іспанії (2012-2015 роки) в межах Програми фармаконагляду за лабораторними сигналами, повідомляє про розрахований рівень захворюваності 3,89 випадку на 10 000 пацієнтів загалом і 2,88 випадку на 10 000 педіатричних пацієнтів; це спростовує загальне уявлення про те, що частота DRESS у дітей нижча, ніж у дорослих. Деякі дослідження в дорослих повідомляли про вищу частоту DRESS у жінок, але педіатричні дослідження не виявили значних гендерних відмінностей.
Найчастішими тригерами DRESS у дітей є протисудомні засоби й антибіотики. У дорослих до вказаних класів додаються нестероїдні протизапальні засоби, алопуринол й антиретровірусні препарати. Серед антибіотиків DRESS найчастіше спричиняють сульфаніламіди, ванкоміцин і β-лактами, а серед протисудомних засобів – ароматичні препарати, зокрема карбамазепін. Нещодавно встановлено зв’язок між DRESS і препаратами різних класів, що містять ароматичне кільце.
Генетичні чинники ризику DRESS варіабельні в різних етнічних групах. У китайських популяціях хань виявлено значний зв’язок між DRESS, індукованою алопуринолом, і алелем HLA-B*58:01. У європейсько-кавказьких, японських і китайських популяціях виявлено кореляцію між генотипом HLA-A*31:01 і DRESS, індукованою карбамазепіном. Існує зв’язок між генотипами HLA-B*51:01, HLA-C*14:02 та DRESS, індукованою фенітоїном, у тайських дітей. Генотипи HLA-A*31:01 і HLA-B*15:02 асоціювалися з тяжкими шкірними алергічними реакціями, індукованими карбамазепіном, у кавказьких дітей.
Клінічні особливості й ускладнення
Основними клінічними проявами DRESS є поява лихоманки, висипу на шкірі й ураження органів. DRESS може виникати в будь-якому віці, але середній вік початку хвороби в дітей становить 8-10 років. Латентний період у дорослих і дітей схожий: у середньому 3-4 тижні від початку приймання препарату, хоча можливі довші періоди для протисудомних засобів і коротші (кілька днів) – для антибіотиків.
Серед уражень шкіри найчастіше описуються макулопапульозний висип, еритродермія та набряк обличчя. У дітей частіше спостерігається ураження шкіри >50% площі поверхні тіла. Ураження слизових оболонок (порожнини рота та/або очей) спостерігається майже у чверті випадків. Найпоширенішими системними ознаками є лихоманка, ураження печінки, лімфаденопатія й еозинофілія; проте в 10-30% випадків системні прояви відсутні. Порівняно з дорослими в дітей частіше уражаються більш ніж 2 системи органів. Серед печінкових ускладнень переважають гепатит або холестаз. Про легеневі прояви (кашель, задишка, інтерстиційна пневмонія та/або плевральний випіт) повідомляли у 20% педіатричних серій, у дорослих відсоток трохи нижчий. Ураження нирок (гостре пошкодження нирок, ниркова недостатність та/або протеїнурія) частіше виникали в дорослих; частота уражень травного тракту (блювання, діарея, біль у животі, коліт, езофагіт, панкреатит) і серця (тахікардія, електрокардіографічні порушення, міокардит, кардіогенний шок) у дітей і дорослих приблизно однакова. Ураження серця зазвичай асоціюється зі значною смертністю.
Неврологічні симптоми (сплутаність свідомості, судоми, дратівливість) частіше відзначалися в дітей віком до 6 років, особливо за наявності попередніх судомних розладів. Є повідомлення про менінгіт, енцефаліт і периферичну нейропатію. Іноді симптоми ураження важливих органів ледь помітні, що потребує високої пильності та проведення відповідних лабораторних тестів (амілаза, ліпаза, тропонін), електрокардіографії, рентгенографії грудної клітки, комп’ютерної та/або магнітно-резонансної томографії.
Характерною рисою, що виникає через кілька тижнів після початку лікування та відіграє вирішальну роль у розвитку та/або прогресуванні ускладнень, є реактивація вірусів герпесу, особливо вірусу герпесу-6 (HHV-6), цитомегаловірусу (CMV) та вірусу Епштейна – Барр (EBV). Реактивація CMV може асоціюватися з пневмонією, перитонітом, сепсисом, колітом, кишковою кровотечою, фульмінантним перебігом хвороби та смертю. Тривала реактивація EBV та HHV-6 може асоціюватися з подальшим виникненням автоімунної хвороби. Показники реактивації HHV-6 майже однакові в дорослих і дітей; реактивація CMV та EBV у дітей рідкісна, а її вплив на прогноз невідомий.
Тривалість перебігу DRESS до одужання зазвичай становить 2-6 тижнів зі значною варіабельністю залежно від тяжкості, відповіді на лікування й ускладнень. Гострі ускладнення охоплюють тяжкі інфекції, побічні ефекти стероїдів, поліорганну недостатність і потребу інтенсивної терапії. Для перебігу DRESS притаманні різні епізоди повних або часткових загострень і рецидивів, незважаючи на скасування препарату, що спричинив хворобу. Причини загострень охоплюють: швидке зниження дози кортикостероїдів; уведення нових препаратів або підвищення дози препарату, який раніше толерувався; реактивація вірусу; спонтанні форми без очевидної причини. Загострення, або спалахи, визначаються як повторна поява чи погіршення симптомів під час одужання, трапляються в 1,5-6,8% дітей, переважно під час скасування стероїдів. Рецидив визначається як новий епізод DRESS після цілковитого одужання внаслідок повторного впливу препарату, який спричинив DRESS, або іншого препарату; частота рецидивів у дітей становить 2,5%. Рецидиви частіше трапляються в дорослих, що пов’язано з вищими показниками реактивації вірусу. У дітей із загостреннями чи рецидивами зазвичай спостерігаються більше супутніх захворювань, частіші ураження органів і тяжчий перебіг.
Хоча загалом очікується повне одужання, можливі довгострокові (місяці – роки) ускладнення. Часто це автоімунні хвороби (цукровий діабет 1-го типу, захворювання щитоподібної залози, алопеція, вітиліго, системний червоний вовчак, недостатність наднирковиків, автоімунна гемолітична анемія та полігландулярний автоімунний синдром 3-го типу), а також хронічні хвороби внутрішніх органів, рецидивні реактивації герпесвірусу, опортуністичні інфекції, побічні ефекти стероїдів, гіперчутливість до багатьох препаратів і психічні розлади. Систематичні огляди вказують на майже однакові показники ускладнень у дорослих і дітей (3-10%).
Діагностика
-
Клінічний діагноз і диференційна діагностика
Діагноз DRESS установлюється за характерними клінічними ознаками, лабораторними даними або діагностичними шкалами. Для виключення інших діагнозів використовується гістопатологія шкіри. Широко визнаними є діагностичні критерії DRESS Європейського реєстру тяжких шкірних побічних реакцій RegiSCAR і японські J-SCAR. Найчастіше використовуються критерії RegiSCAR (рис. 1); сумарна оцінка 2-3 означає «можлива DRESS», 4-5 – «імовірна DRESS», >5 – «достовірна DRESS». Така система оцінювання відображає тяжкість DRESS, «імовірні» та «достовірні» випадки представляють повний клінічний спектр хвороби. Настанови для дорослих і систематичні огляди педіатричних випадків як діагностичну для DRESS вважають суму балів ≥4.
Критерії RegiSCAR, хоча й рекомендовані для тимчасового використання в дітей, не були валідовані для педіатричної практики та мають обмеження через значні клінічні відмінності між дітьми й дорослими. Часті вірусні інфекції в дітей і схожість симптомів DRESS з іншими станами ускладнюють діагностику та ставлять під сумнів ефективність наявних критеріїв. Відсутність систематичних лабораторних тестів для виключення альтернативних діагнозів також обмежує достовірність діагностичних підходів.
Оцінювання причинно-наслідкового зв’язку, ідентифікація причини DRESS
Оцінювання причинно-наслідкового зв’язку важливе через високий ризик небезпечних для життя реакцій у разі повторного впливу лікарського засобу (ЛЗ), що спричинив реакцію, або перехресно реактивних ЛЗ. Ґрунтуючись на сучасних даних, робоча група розробила алгоритми для ідентифікації причини (рис. 2) та загального ведення DRESS у дітей (рис. 3), а також запропонувала відповідні рекомендації щодо діагностики та визначення причини DRESS (табл. 1).
Література
Kuyucu S., Blanca-Lopez N., Caubet J.C., Moral L., Sousa-Pinto B., et al. Clinical diagnosis and management of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) in children: an EAACI position paper. Pediatr. Allergy Immunol. 2025 Jul; 36 (7): e70103. doi: 10.1111/pai.70103.