Хвороби, асоційовані з тучними клітинами: сучасний стан проблеми

Стаття у форматі PDF

Автори: С.В. Зайков, доктор медичних наук, професор, Національний університет охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ). М.А. Ликова, докторка філософії в галузі медицини, лікарка-алерголог, Приватна медична клініка R+ (м. Київ). А.Є. Богомолов, доктор медичних наук, професор, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Тучні клітини (ТК) були вперше описані в ХІХ столітті. Відтоді наші знання про їхню будову, функції й участь у патологічних процесах істотно розширилися [23, 27, 41, 42, 50]. Протягом останніх десятиліть сформувалося уявлення про низку хвороб, що пов’язані з біологією та функціонуванням ТК, які виступають основними ефекторами алергічних реакцій.

Їх активація зазвичай відбувається під впливом алергенів (харчові продукти, отрута перетинчастокрилих, латекс, антибіотики, пилок рослин, тощо), що призводить до дегрануляції та вивільнення медіаторів запалення, котрі запускають виражену гостру запальну відповідь [6, 7, 13]. Окрім цього, ТК беруть участь у процесах ангіогенезу, запалення й репарації тканин, модуляції вродженого та набутого імунітету, формуванні імунної толерантності й захисту організму від патогенів [43, 44]. Завдяки такій функціональній багатогранності ТК залучені до патогенезу багатьох захворювань, а саме: хвороби Крона, злоякісних новоутворень, авто­імунної патології (синдром Гієна – Барре, синдром Шегрена, васкуліти, запальні артрити), розсіяного склерозу, ішемічної хвороби серця, артеріальних аневризм, остеопорозу [20, 25, 27, 42, 44]. До того ж підвищене накопичення ТК спостерігається при хронічних інфекційних захворюваннях (паразитарні інвазії, туберкульоз, сифіліс), меланомах, хронічних хворобах нирок і печінки, а також у разі системної склеродермії [53].

Класифікація розладів, пов’язаних з ТК

У таблиці представлено сучасну класифікацію розладів, що асоціюються з порушеннями функції або проліферації ТК. Частина цих захворювань має клональну природу, що підтверджується наявністю мутацій у гені c-KIT (переважно D816V) та/або експресією CD25 на поверхні ТК, а відповідні маркери виявляються методами проточної цитометрії чи імуноцитохімії. Інша група становить спадкові розлади, які не обов’язково супроводжуються клональністю (наприклад, спадкова α-триптаземія – СαT – автосомно-домінантний стан, що може ускладнювати як клональні, так і неклональні розлади ТК). Також описано неклональні розлади, які не мають ані клональної природи, ані спадкової мутації (наприклад, алергічні, автоімунні, неопластичні хвороби, паранеопластичні синдроми й ідіопатична активація ТК).

Мастоцитоз охоплює гетерогенну групу хвороб, для котрих характерні проліферація й активація атипових ТК з ураженням різних органів і тканин [60]. Традиційно він поділяється на шкірний (ШМ) і системний (СМ) [61]. Ключовою відмінністю СМ від ШМ є інфільтрація ТК принаймні в одній позашкірній системі, що найчастіше виявляється в кістковому мозку [35, 60, 61]. Клінічні прояви мастоцитозу можуть істотно варіюватися від ізольованого ураження шкіри при ШМ до тяжких системних форм, пов’язаних з дисфункцією уражених органів [61]. Для встановлення діагнозу СМ застосовуються такі критерії: 1) основний критерій: наявність мультифокальних щільних інфільтратів ТК (>15 клітин/агрегат) у зразках кісткового мозку або іншої позашкірної тканини; 2) додаткові (малі) критерії: а) 25% інфільтрувальних ТК є атиповими або веретеноподібними; б) виявлення мутації KIT у кістковому мозку, периферичній крові або позашкірній тканині (можливі й інші мутації: TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, CBL, JAK2); в) експресія таких клональних маркерів ТК, як CD25 та/або CD2, що виявляється за допомогою імуноцитохімії чи проточної цито­метрії; г) рівень сироваткової триптази >20 нг/мл (за відсутності іншого мієлоїдного новоутворення). Для підтвердження діагнозу СМ досить наявності основного й 1 з малих критеріїв або ≥3 малих критеріїв.

ШМ найчастіше розвивається в дітей і зазвичай має сприятливий прогноз [34]. Більшість випадків виникає у віці до 2 років, часто спостерігається спонтанна регресія, що відрізняє дитячі форми від дорослих, де частіше наявний зв’язок із системними хворобами кісткового мозку [48, 57]. Виділяють такі клінічні форми ШМ:

• макулопапулярний ШМ, що є найпоширенішим варіантом і проявляється гіперпігментованими вузликами, папулами чи макулами, найчастіше розташованими на тулубі;
• шкірна мастоцитома, при якій утворюються 1-2 вузлики або бляшки;
• дифузний ШМ, що є найрідкіснішим і найтяжчим варіантом хвороби з дифузними потовщеними еритематозними висипами, везикулами й набряками [3].

У дітей діагноз ШМ зазвичай установлюється за типовими шкірними проявами. Водночас у дорослих ураження шкіри часто свідчить про СМ (переважно індолентної форми), тому обов’язковим є проведення біопсії кісткового мозку [34, 57, 58, 61]. Ознака Дар’є (формування пухиря у відповідь на механічне подразнення шкіри) присутня в більшості випадків ШМ, але її відсутність не виключає діагнозу [39].

СМ і задавнений СМ характеризуються виявленням мультифокальних щільних інфільтратів ТК у кількості ≥15 клітин/агрегат у зразках кісткового мозку або позашкірної тканини. До додаткових (малих) критеріїв належать:

• 25% ТК з атиповою (веретеноподібною) морфологією;
• мутація KIT D816V;
• експресія CD2/CD25 на ТК;
• рівень сироваткової триптази >20 нг/мл.

Для встановлення діагнозу СМ потрібна наявність основного + ≥1 малого критерію або ≥3 малих критеріїв [60].

В основу класифікації СМ покладено наявність
ознак B (ступінь ураження ТК) й ознак C (наявність органної дисфункції). СМ поділяється на такі клінічні форми:

• індолентний СМ (ІСМ) – найпоширеніша форма хвороби з доброякісним перебігом;
• тліючий СМ (ТСМ);
• СМ з асоційованим гематологічним новоутворенням (СМ-АГН);
• агресивний СМ (АСМ);
• лейкемія ТК.

ІСМ і ТСМ характеризуються інфільтрацією ТК без клінічно значущої органної дисфункції. За появи ≥1 ознаки C діагностується або АСМ, або лейкемія ТК (≥20% ТК у мазку кісткового мозку). У пацієнтів з СМ-АГН водночас діагностується інше клональне гематологічне новоутворення (мієлоїдної або лімфоїдної природи) [14, 61].

Мастоцитоз кісткового мозку (МКМ) зазвичай розглядають як варіант індолентного захворювання, а АСМ, СМ-АГН і лейкемію ТК класифікують як задавнений СМ. При цьому існують додаткові діагностичні критерії для окремих варіантів мастоцитозу та тучно­клітинної лейкемії.

ТСМ діагностується за таких умов:

• наявність усіх критеріїв СМ;
• присутність ≥2 ознак типу B:
• 30% ТК у кістковому мозку / позашкірних тканинах і рівень триптази >200 нг/мл;
• дисплазія/мієлопроліферація клітин нетучної лінії (не досягає діагностичних критеріїв гематологічного новоутворення);
• органомегалія (гепато-, сплено-, лімфаденопатія) без порушення функції цих органів.

СМ-АГН:

• відповідає критеріям СМ;
• одночасно відповідає критеріям окремого гематологічного новоутворення.

АСМ:

• відповідає критеріям СМ;
• наявна ≥1 з таких ознак органної дисфункції:

– дисфункція кісткового мозку з цитопенією;

– гепатомегалія з порушенням функцій печінки, портальною гіпертензією або асцитом;

– остеолітичні ураження з патологічними переломами (не при остеопорозі);

– пальпована спленомегалія з гіперспленізмом і цитопенією;

– шлунково-кишкова інфільтрація ТК з маль­абсорбцією.

Лейкемія ТК:

• відповідає критеріям СМ;
• наявна масивна інфільтрація кісткового мозку атиповими/незрілими ТК;
• 30% ТК у мазку кісткового мозку;
• 10% циркулювальних ТК у периферичній крові (крім алейкемічного варіанта).

Саркома ТК:

• не відповідає критеріям СМ;
• високозлоякісна пухлина з атиповими ТК;
• високий метастатичний потенціал клітин;
• симптоми активації ТК трапляються рідко (<20%);
• мутація KIT D816V виявляється в ~20% випадків.

Тучноклітинна саркома – це рідкісна пухлина, яка характеризується локалізованим інвазивним ростом, що складається переважно з ТК. При цьому в більшості випадків не спостерігається змін у кістковому мозку та не виявляються біомаркери СМ [45, 49, 52]. Цитологічно пухлина представлена ТК, які часто мають атипову морфологію. У недавньому дослідженні [49] мутація KIT D816V виявлена в ~20% випадків, однак навіть за її наявності хвороба демонструє стійкість до стандартних методів терапії. Захворювання має несприятливий прогноз, а більшість пацієнтів живе менш ніж 2 роки з моменту встановлення діагнозу.

Оскільки при мастоцитозі в патологічний процес можуть одночасно залучатися декілька органів, клінічна картина хвороби надзвичайно варіабельна. Найпоширенішими симптомами при цьому є свербіж, припливи, біль у животі, нудота, блювання, діарея, кістковий біль [37, 55]. Шкірні прояви можуть спостерігатися як за ШМ, так і за СМ, коливаючись від локального до генералізованого ураження шкіри. Інші симптоми мастоцитозу охоплюють слабкість, утому, артралгію, міалгію, нічну пітливість, а при його прогресуванні – органну дисфункцію, проявами якої стають остеоліз, лімфаденопатія, спленомегалія, гепатомегалія, цитопенія, мальабсорбція. Можливий і розвиток нейропсихічної симптоматики, зокрема депресії, тривожності, дратівливості, перепадів настрою [26].

МКМ – це варіант ІСМ, який характеризується клональною проліферацією ТК виключно в кістковому мозку, без ознак інфільтрації інших органів або тканин. Особливістю МКМ є те, що він часто асоціюється з анафілаксією, оскільки її частота при МКМ перевищує 90% випадків, що значно більше, ніж при ІСМ (20-49% спостережень) або в загальній популяції (0-2%) [66]. Зазвичай пацієнти з МКМ не мають шкірних проявів хвороби. Біопсія кісткового мозку при цьому може демонструвати дуже незначне або відсутнє утворення агрегатів ТК, що робить діагностику складною. Для виявлення МКМ потрібне ретельне імунофарбування зразків кісткового мозку, оскільки морфологічний аналіз без застосування маркерів може бути непоказовим [54].

Можливі такі категорії морфологічних знахідок у кістковому мозку при розладах ТК:

1)   класичні агрегати ТК – типові для СМ;

2)   дисперговані атипові ТК без агрегатів, з незвичайною морфологією або експресією CD25/CD2 – характерно для МКМ;

3)   субклінічні зміни, що відповідають критеріям синдрому активації ТК (САТК);

4)   варіант норми.

Зазвичай клінічний перебіг МКМ неактивний, однак у деяких пацієнтів можливі такі прояви, як анафілаксія на отруту перетинчастокрилих або безпричинний остеопороз [67].

Анафілаксія є одним з найсерйозніших ускладнень СМ. За деякими даними, її частота сягає до 49% випадків, найчастіше при ІСМ [11]. Тригерами є фізичне навантаження, певні харчові продукти, лікарські засоби, укуси перетинчастокрилих; однак у частини пацієнтів анафілаксія виникає без чітко встановленого тригера (ідіопатична анафілаксія – ІА). При цьому часто саме незрозуміла анафілаксія стає першою клінічною ознакою, яка спонукає до ретельного обстеження з метою виявлення патології ТК [51].

ІА й ідіопатична активація ТК. ІА – це стан, що характеризується рецидивними епізодами анафілаксії без установленого зовнішнього тригера [29, 33]. У розвитку цих реакцій можуть брати участь як ТК, так і базофіли. У 30-60% випадків анафілаксія в дорослому віці класифікується як ідіопатична, тоді як у дітей – до 10% спостережень. Найчастіше ІА трап­ляється в осіб жіночої статі та пацієнтів з атопічними хворобами. ІА було описано понад 40 років тому. Відтоді розроблено її клінічну класифікацію та підходи до терапії. Зазвичай ІА супроводжується залученням ≥2 органних систем (серцево-судинної, дихальної, шлунково-кишкової). Типові її симптоми охоплюють кропив’янку, ангіоневротичний набряк губ або язика, хрипи, блювання, діарею, порушення свідомості чи непритомність. Перед установленням діагнозу ІА треба обов’язково виключити сенсибілізацію до α-Gal (відстрочена алергія на м’ясо ссавців), первинні розлади ТК та соматоформні розлади [30, 41, 47, 50]. Летальні наслідки при ІА трапляються рідко, проте зафіксовані в літературі.

У багатьох випадках складно провести чітке розмежування між ІА й ідіопатичною активацією ТК. Особливостями її клінічного перебігу є розвиток у молодих чоловіків з гіпотензією чи непритомністю без шкірних (кропив’янки або ангіоневротичного набряку) симптомів. При цьому в більшості пацієнтів з ІА спостерігаються саме шкірні (кропив’янка та/або ангіоневротичний набряк) прояви хвороби [21].
Диференційна діагностика проводиться з дисфунк­цією голосових зв’язок, синдромами, що супроводжуються гіперемією (карциноїдний синдром, феохромоцитома, VIP-секретувальні пухлини), вазовагальною непритомністю, панічними атаками, отруєннями, серцево-легеневими хворобами.

Реакції на отруту перетинчастокрилих і розлади ТК. Алергія на отруту перетинчастокрилих комах (оси, бджоли) може провокувати тяжкі, потенційно фатальні системні реакції [9]. Відомо, що в пацієнтів з СМ і САТК ризик розвитку тяжких реакцій на укуси цих комах значно підвищений. Тому своєчасне виявлення патології ТК у таких пацієнтів має важливі клінічні наслідки. Додатковими факторами ризику стають супутнє приймання β-блокаторів або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Анафілаксія на отруту перетинчастокрилих (особливо розвиток гіпотензії/непритомності) часто свідчить про клональний розлад ТК [8, 9]. У таких ситуаціях рекомендується рутинний скринінг на патологію ТК [8, 64]. За даними P. Bonadonna та співавт. [9], алергія на отруту перетинчастокрилих є найпоширенішою алергічною реакцією в пацієнтів з первинною активацією клональних ТК. Частота її в пацієнтів з патологією ТК становить 7,9%, що значно вище, ніж у загальній популяції [8, 64]. Цікаво, що при АСМ алергія на отруту трапляється рідше, але причина цього явища наразі не з’ясована.

Без відповідного лікування до 97,5% пацієнтів з патологією ТК мають повторні системні реакції на отруту перетинчастокрилих, близько 90% з них – тяжкі [64]. Проте скринінг на алергію на отруту перетинчастокрилих не потрібно проводити за відсутності симптомів реакцій на укуси комах. Пацієнтам з підтвердженою ІА слід визначити IgE до екстрактів і компонентів отрути бджоли й оси або виконати прик-тести з відповідними алергенами [40]. Згідно з дослідженнями клінічно значущою нижньою межею рівня sIgE до отрут є >0,17 кU/l [5, 64]. При цьому пацієнтам з СМ і алергією на отруту показано довічну алергенспецифічну імунотерапію (АСІТ) [5, 6, 56]. Хоча побоювання щодо безпеки АСІТ у цієї групи пацієнтів існують, переваги переважають потенційні ризики розвитку побічних реакцій на алергени [5, 6].

САТК зазвичай супроводжується масивними ураженнями, які можуть локалізуватися практично в будь-якому органі – кістках, печінці, селезінці або лімфатичних вузлах [49]. САТК – це група розладів, для котрих характерні епізодичні симптоми дегрануляції ТК з вивільненням відповідних медіаторів [62]. У разі САТК спостерігається патологічне накопичення ТК у тканинах та/або аномальне вивільнення медіаторів ТК. За механізмом розвитку САТК [1, 28, 63, 64] поділяють на:

• первинний – клональний, який охоплює СМ і його варіанти, ШМ, синдром активації клональних/моноклональних ТК (САКТК/САМТК);
• вторинний – неклональний (алергопатологія, автоімунні процеси, інфекції, неоплазії);
• ідіопатичний – без чітко визначеної етіології.

Діагностичні критерії САТК було запропоновано 2012 року й актуалізовано 2019 року [63]. Для встановлення діагнозу САТК мають бути виконані всі три критерії:

1. Наявність гострих і рецидивних симптомів дегрануляції ТК з ураженням ≥2 органних систем:

• шкіри (почервоніння, кропив’янка, свербіж, ангіо­невротичний набряк);
• шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея, біль у животі);
• органів дихання (задишка, хрипи, стридор);
• серцево-судинної системи (гіпотензія, тахікардія);
• нейропсихіатричної сфери (непритомність).

2. Підвищення медіаторів ТК (найчастіше рівня триптази):

• значуще підвищення рівня триптази за формулою: базальний рівень × 1,2 + 2 нг/мл;
• зразок крові треба брати в межах 4 годин від початку симптомів.

3. Позитивна відповідь на лікування, спрямоване на стабілізацію ТК або блокаду їхніх медіаторів:

• антигістамінні препарати;
• антагоністи лейкотрієнових рецепторів;
• стабілізатори мембран ТК;
• ацетилсаліцилова кислота чи інші нестероїдні протизапальні препарати.

Сучасна класифікація САТК пропонує виділяти:

1) первинний клональний/моноклональний САТК, який:

• не відповідає критеріям СМ;
• відповідає критеріям САТК;
• характеризується клональністю (мутацією KIT D816V (>80% випадків) або експресією CD2/CD25);

2) вторинний САТК, який:

• не відповідає критеріям СМ;
• відповідає критеріям САТК;
• не характеризується клональністю;
• має пускові фактори: алергопатологія, автоімунні хвороби, інфекції, пухлини;

3) комбінований розлад, для котрого характерне поєднання клональної активації ТК та супутньої алергопатології.

При визначенні в пацієнта САТК потрібно ретельно виключати такі стани, як спадковий/набутий ангіоневротичний набряк, гіпереозинофільний синдром, нейроендокринні пухлини (гастринома, ВІПома, медулярна карцинома щитоподібної залози, феохромоцитома, карциноїдний синдром), ендокринні розлади (хвороби надниркових залоз, гіпотиреоз), токсичні, інфекційні, судинні, метаболічні, запальні та неопластичні захворювання.

СαТ – це найпоширеніша причина підвищеного базового рівня триптази в сироватці крові. Для СαT характерний підвищений базальний рівень триптази >8 нг/мл, зумовлений підвищеною продукцією про-α-триптази, а не активацією ТК. Цей стан має автосомно-домінантний тип спадковості з поширеністю в загальній популяції на рівні 5%. Підвищення базальної триптази >11,4 нг/мл трап­ляється в 4-6% представників популяції, але при цьому в пацієнтів слід виключати ниркову недостатність, інфекції, мієлопроліферативні хвороби, первинні розлади ТК. Гени триптази локалізовані на хромосомі 16. TPSAB1 кодує α- або β-триптазу, а TPSB2 – β-триптазу [31]. При СαT у пацієнтів спостерігається збільшене число копій TPSAB1, що призводить до підвищеної експресії α-триптази.

У процесі розвитку СαT формуються тетрамери α/β-триптази, які активують рецептори EMR2 (CD312), що відповідають за підвищення проникності судин і набряки, а також PAR2 (F2RL1) – медіатори запалення. Крім того, триптаза може активувати анафілатоксини, стимулювати систему комплементу, а також впливати на зсідання крові [22, 32, 50]. СαT асоціюється з тяжкими анафілактичними реакціями, особливо при алергії на отруту перетинчастокрилих, а також посиленням симптомів у разі СМ і САТК [66].

Слід зазначити, що пацієнти із СαT можуть мати різноманітні симптоми, як-от кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілаксія, гіперемія, синдром подразненого кишківника, неврологічні, легеневі, серцево-судинні, шлунково-кишкові, шкірні та психіатричні симптоми [31]. Основними методами корекції цього стану є призначення як базисної терапії антигістамінних препаратів або омалізумабу, ефективність якого (>90% пацієнтів демонструють поліпшення) доведена для контролю симптомів кропив’янки
й анафілаксії [52]. При цьому найменш чутливими до терапії є такі симптоми, як гіпермобільність суглобів і діарея.

Тактика ведення пацієнтів з патологією ТК

Основний підхід до лікування неагресивних форм мастоцитозу полягає, зважаючи на індивідуальні потреби пацієнта, в уникненні тригерів, контролі симптомів, зумовлених активацією ТК, цільовому пригніченні медіаторів. Препаратами першої лінії для контролю свербежу та припливів є антигістамінні H₁-блокатори, а також антигістамінні H₂-блокатори – для лікування шлунково-кишкових симптомів, як-от біль у животі, спазми, диспепсія та діарея [17, 18, 41, 51, 59]. Як додаткові препарати можливе застосування інгібіторів протонної помпи, кромонів, антагоністів лейкотрієнових рецепторів, ацетилсаліцилової кислоти, яка може застосовуватися навіть за тяжких форм хвороби, проте варто враховувати при її тривалому прийманні ризик активації ТК та токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт [13, 51, 65]. За обмеженого ураження шкіри при ШМ ефективним є застосування топічних кортикостероїдів. У тяжчих випадках можливе призначення системних кортикостероїдів. Якщо ШМ виявляється резистентним до кортикостероїдів, альтернативним методом є ультрафіолетова фототерапія [10]. Застосування біологічної терапії, зокрема омалізумабу, розглядається індивідуально у складних випадках [2, 4, 12, 15, 16, 19, 30, 38, 46].

Для профілактики розвитку анафілаксії пацієнтам з мастоцитозом рекомендовано мати при собі автоін’єктор з епінефрином. Для усунення підгострих симптомів після усунення гострих проявів анафілаксії додатково застосовують H₁-гістаміноблокатори та пероральні кортикостероїди [24, 41, 47, 51, 65]. У разі рецидиву анафілаксії застосування омалізумабу (анти-IgE-анти­-тіло) демонструє значне покращення контролю симптомів і підвищення якості життя [2, 4, 12, 15, 16, 19, 30, 38, 46]. При прогресивних/агресивних формах СМ призначають інгібітори тирозинкінази, активні проти KIT D816V. Роль трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у разі СМ досі чітко не визначена, оскільки немає проспективних досліджень, які б однозначно встановлювали показання до трансплантації.

Отже, мастоцитоз, САТК, ІА та СαТ є серйозними клінічними станами, які можуть лежати в основі рецидивних тяжких алергічних реакцій. Сучасними підходами для підтвердження відповідного діагнозу є визначення специфічних біомаркерів (зокрема триптази) та морфологічні дослідження шкіри, кісткового мозку, тканинних біоптатів. У лікуванні цих станів дедалі ширше застосовуються біологічні препарати та цільові інгібітори, що дає змогу значно покращити якість життя пацієнтів і контролювати клінічні прояви хвороб, асоційованих з ТК.

Список літератури – в редакції.

• Освітньо-практичний журнал Allergy Practice №5 2025р.