Гіперсенситивний пневмоніт: сучасні концепції патогенезу, діагностики та лікування
Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук
Гіперсенситивний пневмоніт (ГП) являє собою імуноопосередковане інтерстиційне захворювання легень (ІЗЛ), яке в схильних осіб спричиняє інгаляція низькомолекулярних сполук. ГП може проявлятися у двох формах: переважно запальний (нефібротичний) і хронічний (фібротичний) ГП. У деяких пацієнтів ГП має самообмежувальний гострий перебіг, натомість у інших хвороба прогресує з нефібротичної форми до фібротичної.
Епідеміологія та потенційні причини
Розрахункова поширеність ГП у різних популяціях є різною та варіює від 1-3 випадків на 100 тис. населення (включаючи дітей) у Данії та 11,5 випадків на 100 тис. населення віком понад 65 років у США до 30 випадків на 100 тис. населення в Нью-Мехіко. ГП є третім за поширеністю ІЗЛ після ідіопатичного фіброзу легень та ІЗЛ, асоційованого з хворобами сполучної тканини. За розрахунками, поширеність ГП є вищою в популяціях високого ризику: наприклад, у фермерів вона становить 1,3-12,9%, у птахівників – 3,7-10,4%, а в працівників промислового вирощування грибів – 3,5-29%.
За оцінками експертів, 12-28% випадків ГП є наслідком контакту зі шкідливими речовинами на робочому місці, здебільшого в сільському господарстві.
Розвиток ГП можуть спричиняти певні низькомолекулярні сполуки. Перші повідомлення про цю хворобу асоціювали її з роботою із сіном, на якому було зафіксовано ріст сахароміцет, а також із професійним контактом із корою клена, голубами та грибами. Пізніше було повідомлено про низку інших чинників, здатних індукувати ГП (табл.), найпоширенішими з яких (близько 30%) є пір’я та випорожнення птахів, передусім голубів, різноманітних папуг і канарок, а також вироби з пуху качок і гусей. Вагомим тригером є також пліснява в системах вентиляції та кондиціонування повітря.
Більшість антигенів, асоційованих із ГП, мають спільні властивості: малий розмір (<3 мкм), достатній для потрапляння в дистальні бронхи й альвеоли; надходження в лімфу з індукуванням опосередкованої імуноглобулінами G (IgG) відповіді; здатність активувати шляхи комплементу та наявність високомолекулярних глікопротеїнів, стійких до руйнування. Деякі низькомолекулярні речовини, наприклад ізоціанати, самі по собі не є імуногенними, але можуть поєднуватися з власними білками людини, утворюючи гаптени, здатні спричинити ГП.
Тривалість та інтенсивність контакту, достатні для провокації ГП, залежать від причинного антигену, проте, безперечно, більші показники тривалості й інтенсивності мають більший хвороботворний потенціал. У 8% випадків ГП відзначається полісенсибілізація. Інгаляційний контакт у багатьох випадках ГП передбачає вдихання суміші антигенів, інертного пилу хімікатів тощо, що підвищує ризик фіброзу при інших фібротичних захворюваннях легень.
Імунопатогенез
Імунологічні механізми, які лежать у основі розвитку ГП, з’ясовані не повністю. Вважається, що ГП є наслідком порушеної імунної відповіді на інгаляційний контакт із низькомолекулярними сполуками в схильних осіб, яка призводить до запалення, утворення гранульом, а в деяких випадках – до стійкого ушкодження та фіброзу.
Вдихання антигенних частинок стимулює антигенпрезентувальні клітини, зокрема макрофаги та дендритні клітини. Останні мігрують до лімфатичних вузлів і активують Т-лімфоцитарну відповідь. Своєю чергою, активовані макрофаги після презентації антигенів вивільняють прозапальні та хемотактичні фактори, зумовлюючи розвиток гострофазових реакцій. Паралельно інгальовані антигени зв’язуються з антитілами класу IgG, запускаючи каскади реакцій комплементу.
Імунологічні механізми ГП аналогічні механізмам розвитку інших гранульоматозних захворювань легень, як-от хронічного бериліозу та саркоїдозу. Цими універсальними механізмами є відповідь на інгальований антиген, лімфоцитарний альвеоліт, утворення гранульом і фіброз. Гістопатологічні та рентгенологічні відмінності ГП від інших гранульоматозних хвороб можна пояснити відмінностями в природі контакту з антигеном, різними типами причинних агентів, генетичною схильністю.
Перехід від гострого запального до хронічного фібротичного процесу при ГП опосередкований переходом з імунної відповіді за участю Т-хелперів 1 типу до відповіді за участю Т-хелперів 2 типу, пригніченням регуляторних Т-лімфоцитів і активацією природних кілерів. Цитокіни T-хелперів 2 типу індукують проліферацію фібробластів і продукцію колагену. Активовані фібробласти мігрують в альвеолярний простір і виробляють там позаклітинний матрикс, призводячи до ремоделювання легеневої тканини, підвищуючи її жорсткість і провокуючи гіпоксію, яка додатково підсилює профібротичні біохімічні каскади та спричиняє фіброгенез.
Чинники ризику
В осіб із ГП, передусім із фібротичною формою, виявлено низку генетичних чинників ризику. Схильність до розвитку ГП асоціюється з варіантами генів, розташованих у межах головного комплексу гістосумісності.
Із підвищеною ймовірністю розвитку ГП пов’язані попередні інфекції дихальних шляхів, зумовлені вірусом Епштейна – Барр, герпесвірусами людини 7 і 8, цитомегаловірусом, парвовірусом, а також контакт з органічними хлорними та карбаматними пестицидами. Цікаво, що куріння парадоксально зменшує ризик розвитку ГП, хоча загальний прогноз хвороби в курців є гіршим.
Діагностика
Діагностика ГП ґрунтується на поєднанні анамнезу (включно з оцінкою потенційно шкідливих контактів), відповідних ознак під час проведення комп’ютерної томографії високої роздільної здатності (КТВРЗ) та за потреби гістопатологічних характеристик. В ідеалі діагностичний процес має проводитися в ході мультидисциплінарного обговорення.
Ключове значення в установленні діагнозу має ретельна оцінка інгаляційних контактів, покликана виявити причинний антиген не лише для впевненості в діагнозі, а й для його уникання, оскільки продовження контакту асоціюється з гіршою виживаністю. Саме тому важливим є ретельний збір анамнезу. Для будь-якого потенційного причинного антигену слід оцінити тривалість та інтенсивність впливу.
Найпоширенішими клінічними симптомами ГП є задишка та кашель; також можуть спостерігатися відчуття стиснення в грудях, втрата ваги, риніт, гарячка, втомлюваність. Під час фізикального обстеження найчастіше виявляють вологі хрипи та потовщення кінцевих фаланг пальців рук у 7-50% пацієнтів). Іноді пацієнти можуть звертатися до лікаря із загостреннями – різким погіршенням стану дихальної системи з появою нових затемнень у вигляді матового скла на комп’ютерній томограмі, що не можна пояснити жодною іншою причиною. Як і при інших ІЗЛ, загострення ГП асоціюються з поганою виживаністю.
Найчастішим розладом, який виявляють за ГП під час оцінки функції легень, є рестрикція, зокрема знижена форсована життєва ємність легень. Іншим важливим показником є зниження фактора переносу монооксиду вуглецю. Ці параметри можуть використовуватися для оцінки відповіді на лікування чи прогнозування прогресивної фіброзувальної хвороби. У випадках із супутнім бронхіолі том чи емфіземою також виникають і обструктивні патерни порушень зовнішнього дихання.
Аналізи на визначення сироватково-специфічних IgG дають змогу виявити антитіла шляхом їхньої реакції з антигенами тестового набору з утворенням комплексів. Точність тесту залежить від використаної методики аналізу (подвійна пасивна імунодифузія, електросинерез, імуноферментний аналіз) і способу виробництва антигенів (стандартні антигени, локальні чи персоналізовані). У деяких країнах наявні комерційні тести з Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Thermoactinomyces vulgaris, Micropolyspora faeni та сироваткою папуг і голубів. Визначення IgG у сироватці крові є найдоцільнішим тоді, коли в ході збору анамнезу виявляють понад один контакт або, навпаки, не виявляють жодного. Проте позитивний аналіз на сироваткові IgG не дає можливості однозначно підтвердити діагноз ГП, а негативний – виключити його.
Для діагностики ГП можуть застосовуватися також специфічні інгаляційні провокаційні проби з поступовим нарощенням контакту з причинним антигеном у контрольованих лабораторних умовах. Ознаками позитивного тесту є зниження фактора переносу монооксиду вуглецю на 15% і форсованої життєвої ємності легень на 20%, відносна гіпоксемія (зменшення насиченості крові киснем на 3%), підвищення температури тіла (на 0,5 °С) чи поява клінічних симптомів (кашлю, задишки). Обмеженнями застосування специфічних інгаляційних провокаційних проб є складність проведення, відсутність стандартизації та потенційні побічні ефекти.
Патч-тести за ГП не використовуються. У деяких випадках може застосовуватися перевірка умов роботи та проживання, а саме оцінка стану вентиляції, вологості й виявлених під час збору анамнезу потенційних причинних антигенів.
У ході візиту на робоче місце пацієнта чи до нього додому можуть братися зразки повітря чи змиви з робочих поверхонь із метою створення індивідуалізованого набору антигенів для тестуванн на антитіла. Таке тестування допомагає точно виявити причину хвороби за наявності кількох контактів: наприклад, із пташиним пір’ям удома та із сіном на робочому місці.
Вагомим складником діагностики та прогнозування перебігу ГП є КТВРЗ зі знімками на вдиху та видиху. ГП зазвичай характеризується дифузними затемненнями паренхіми легень у вигляді матового скла, центрилобулярними вузликами, мозаїчним зниженням прозорості легеневої тканини та захопленням повітря на знімках на видиху, зазвичай із краніокаудальним поширенням (рис.). Окрім того, можуть спостерігатися консолідація та кісти легень, а в разі фібротичного ГП – грубий сітчастий рисунок, тракційні бронхоектази, іноді стільниковий рисунок.
Обмежена специфічність результатів КТВРЗ та невідомі контакти з антигенами можуть зумовлювати потребу в подальшій діагностичній оцінці в багатьох пацієнтів з ІЗЛ. Додатковою процедурою в такому випадку часто виступає бронхоальвеолярний лаваж. Отримані промивні води аналізують щодо наявності імунних клітин (альвеолярних макрофагів, лімфоцитів, нейтрофілів та еозинофілів). ГП часто притаманний лімфоцитоз промивних вод, який визначають як частку лімфоцитів >15%.
За нефібротичного ГП кількість лімфоцитів може перевищувати 50%, натомість за фібротичних форм хвороби спостерігається менш виразний лімфоцитоз або навіть нормальна кількість лімфоцитів, особливо в курців і пацієнтів похилого віку. У нещодавно опублікованих рекомендаціях Американського торакального товариства, Японського респіраторного товариства та Латиноамериканської торакальної асоціації (ATS/JRS/ALAT, 2020) стверджується, що лімфоцитоз промивних вод бронхоальвеолярного лаважу на рівні 30% є пороговим значенням, за яким ГП можна диференціювати від ідіопатичного фіброзу легень чи саркоїдозу. Крім цитологічного аналізу, лаваж дає змогу виключити інфекційні патології дихальної системи, в тому числі спричинені мікобактеріями.
Якщо, незважаючи на попередні обстеження, діагноз залишається невстановленим, призначають гістопатологічне дослідження: трансбронхіальну щипцеву біопсію легень (ТББ), трансбронхіальну легеневу кріобіопсію (ТБЛКБ) та хірургічну біопсію легень (ХБЛ). ТБЛКБ та ХБЛ віддають перевагу над ТББ, хоча ТБЛКБ супроводжується більшим ризиком кровотечі з дихальних шляхів і пневмотораксу порівняно з ТББ і потребує більшого досвіду лікаря та ретельного відбору пацієнтів. ХБЛ є золотим стандартом отримання зразків тканини, хоча цій процедурі теж притаманний ризик кровотеч, пневмотораксу, післяпроцедурних загострень і смерті.
Нефібротичний ГП характеризується бронхіолоцентричною експансією інтерстицію з лімфоцитами, періодичними плазмоцитами й еозинофілами, рідкісними лімфоїдними агрегатами без зародкових центрів. Окрім того, виявляють хронічний целюлярний бронхіоліт і перибронхіолярну гранульоматозну інфільтрацію. При фібротичному ГП ознаки є схожими, але інфільтрат бідний на клітини та спостерігається виразний фіброз.
У деяких випадках за ГП можуть спостерігатися радіологічні патерни, притаманні іншим хворобам, наприклад неспецифічній інтерстиційній пневмонії або організувальній пневмонії.
Лікування
Наріжним каменем лікування пацієнтів із ГП є виявлення й усунення потенційного причинного фактора, оскільки продовження контакту з ним може призвести до подальшого погіршення функції легень, а його усунення допомагає підтвердити діагноз. Слід зауважити, що в багатьох пацієнтів ідентифікувати причинний антиген не вдається.
У терапії ГП широко застосовуються імуносупресанти, зокрема системні глюкокортикоїди, мікофенолату мофетил, азатіоприн і ритуксимаб, хоча якісні клінічні дослідження цих препаратів у осіб із ГП відсутні. Продемонстровано також сприятливий ефект антифібротичного препарату нінтеданібу. Першою лінією фармакотерапії для осіб, у яких усунення антигену не сприяє полегшенню, є лікування стероїдами.
При ГП нерідко спостерігається значне погіршення загального фізичного стану, тому доцільною може бути амбулаторна легенева реабілітація. Пацієнтам з ІЗЛ із гіпоксемією в спокої та з індукованою фізичним навантаженням гіпоксемією при реабілітації показано оксигенотерапію.
Певна частка пацієнтів із прогресивним ГП можуть бути кандидатами для пересадки легень, хоча якщо причинний фактор не був усунений, може розвинутися ГП трансплантата. Пацієнтам із прогресивною хворобою, які не підходять для трансплантації, потрібна паліативна допомога. Значну частину респіраторних симптомів можна зменшити завдяки симптоматичним препаратам, поведінковим стратегіям, спеціалізованій сестринській допомозі та психологічній підтримці.
Природний перебіг і прогнозування наслідків ГП
Природний перебіг ГП залежить від фенотипу хвороби. Ознаки запального ГП асоціюються з кращим прогнозом і кращою виживаністю, ніж фібротична форма. Несприятливими прогностичними чинниками є похилий вік, чоловіча стать, гірший вихідний стан дихальної системи, зниження форсованої ємності легень на >10% і легенева гіпертензія.
Пов’язана зі здоров’ям якість життя пацієнтів із ГП гірша, ніж при ідіопатичному фіброзі легень чи інших ІЗЛ, що частково є наслідком складних психосоціальних проблем, асоційованих із виявленням та уникненням причинних антигенів. Близько 50% пацієнтів із ГП страждають на розлади емоційно-настроєвої сфери, а 28% мають депресію.
Описано низку прогностичних біомаркерів ГП. Окрім ознак фіброзу на КТВРЗ, часто використовуваним біомаркером є кількість лімфоцитів у промивних водах бронхоальвеолярного лаважу: вищий лімфоцитоз асоціюється із запальними формами, а нижчий – із гіршим прогнозом. Маркери ушкодження епітеліальних клітин і пневмоцитів (KL-6, SP-D), запальні медіатори та відкладення білка періостину асоціюються з підвищеною смертністю, а матриксна металопротеїназа-7 – із підвищеним ризиком фіброзу та смерті. Відмінності в тригерному антигені загалом не впливають на прогноз, але якщо антиген не вдається визначити, то прогноз є гіршим.
Значна кількість осіб із ГП мають ознаки або серологічні маркери автоімунного ураження, котрі можуть учетверо підвищувати смертність порівняно з пацієнтами без таких ознак.
Висновки
ГП є поширеним ІЗЛ, діагностика якого покращується паралельно технічному прогресу. Незважаючи на лікування, прогноз для багатьох осіб із ГП є несприятливим. Оскільки за деяких типів ІЗЛ імуносупресія є шкідливою, необхідні ретельні дослідження ролі імуносупресантів у лікуванні різних фенотипів ГП. Крім того, потрібне подальше вивчення антифібротичної терапії. Хоча ідентифікація й усунення причинного антигена мають ключове значення в лікуванні, антиген не завжди вдається виявити, що зумовлює потребу в дослідженнях у цьому напрямі.
Література
Barnes H., Troy L., Lee C.T., Sperling A., Strek M., Glaspole I. Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Allergy. 2022; 77: 442-45. doi: 10.1111/all.15017.