Доказове застосування антигістамінних препаратів для лікування алергічних патологічних станів
Автор: Сергій Вікторович ЗАЙКОВ, доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії і пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), президент ВГО «Асоціація алергологів України»
Гістамін відіграє провідну роль у розвитку алергічних реакцій. Ця речовина вивільняється при дегрануляції опасистих клітин, яка може бути залежною або незалежною від імуноглобулінів Е (IgE), та зв’язується з рецепторами чотирьох типів (H1-H4), експресованими на різних тканинах і клітинах. Основні ефекти гістаміну при алергічному запаленні – бронхоконстрикція, ноцицепція, вазодилятація та міграція клітин – опосередковуються через H1-рецептори.
Н1-антигістамінні препарати (АГП) блокують прозапальні ефекти гістаміну, пригнічуючи всі впливи, які реалізуються через рецептори Н1. Пероральні АГП представлені на фармацевтичному ринку з 1940-х рр. і в наш час класифікуються на препарати першого та другого поколінь залежно від здатності проходити крізь гематоенцефалічний бар’єр. Засоби першого покоління зв’язують Н1-рецептори нейронів, зумовлюючи седацію, розлади концентрації, порушення пам’яті та когнітивних функцій. Вони також здатні блокувати передачу імпульсу через мускаринові, α-адренергічні та серотонінові рецептори, а також через іонні канали, що призводить до розвитку великої кількості побічних ефектів. Окрім того, АГП першого покоління пригнічують систему печінкових ферментів CYP2D6 і у зв’язку з цим здатні впливати на метаболізм інших медикаментів, як-от трициклічних антидепресантів, деяких антипсихотиків, β-блокаторів, антиаритмічних засобів, трамадолу. Через перелічені недоліки АГП першого покоління більше не рекомендовані в основних керівних вказівках.
Нові АГП, які вперше з’явилися в 1980-х рр., демонструють високу селективність до Н1-рецепторів, низьку проникність через гематоенцефалічний бар’єр, більшу тривалість дії та меншу ймовірність розвитку побічних ефектів.
АГП за алергічного риніту
Клінічні прояви алергічного риніту (АР) – чхання, закладеність носа та слизові виділення – є наслідком контакту сенсибілізованих атопічних осіб з алергеном, у результаті чого запускається імунологічний каскад, опосередкований IgE. Залежно від тривалості проявів АР поділяють на інтермітивний (симптоми тривають менш ніж 4 дні на тиждень або протягом менш ніж 4 послідовних тижнів) і персистивний (симптоми тривають більш ніж 4 дні на тиждень або протягом більш ніж 4 послідовних тижнів). Також існує поділ на сезонний і цілорічний АР.
Рекомендації з лікування АР узагальнено в таблиці 1. Загалом усі товариства погоджуються, що перевагу слід віддавати препаратам другого покоління. Для лікування помірно тяжкого й тяжкого АР використовуються інтраназальні АГП (ІНАГП) та їхні комбінації з інтраназальними кортикостероїдами (ІНКС).
Великі дослідження та їх метааналізи встановили безпеку й ефективність у разі АР АГП другого покоління: дезлоратадину, фексофенадину, левоцетиризину. Зокрема, метааналіз 2007 р., який включав 13 досліджень і 3108 учасників, виявив, що дезлоратадин достовірно зменшує сумарну інтенсивність симптомів за шкалою TSS, інтенсивність назальних симптомів за шкалою TNSS і закладеність носа порівняно з плацебо. Інший метааналіз подібного масштабу виявив високу ефективність фексофенадину та профіль побічних ефектів, зіставний із плацебо (Compalati E. et al., 2011).
Накопичуються також дані стосовно використання АГП другого покоління в певних популяціях пацієнтів, наприклад у дітей. Систематичний огляд М. Miligkos і співавт. (2021) продемонстрував, що АГП другого покоління є безпечнішими та краще переносяться, ніж засоби першого покоління; найпотужнішим із нових АГП виявився цетиризин.
Накопичуються також високоякісні докази ефективності та безпеки найновіших АГП: біластину й рупатадину. Наприклад, у рандомізованому контрольованому дослідженні II фази за участю пацієнтів із сезонним АР, проведеному в камері для провокаційних проб, з’ясувалося: хоча біластин і фексофенадин однаково ефективно та вираженіше, ніж цетиризин, зменшували оцінку за шкалою назальних симптомів TNSS упродовж перших 4 годин після застосування, через 22-26 годин ефективність біластину та цетиризину достовірно перевищувала показник фексофенадину. Інше масштабне дослідження продемонструвало, що при застосуванні впродовж 14 днів біластин і цетиризин є однаково дієвими за сезонного АР, однак у групі цетиризину спостерігалася достовірно вища вираженість сонливості та втомлюваності, ніж у групі біластину.
Автори систематичного огляду й метааналізу, присвяченого ефективності та безпеці рупатадину при АР, зважаючи на невелику кількість побічних ефектів і достовірне зменшення всіх і назальних симптомів АР за шкалами TSS і TNSS, дійшли висновку щодо сприятливого співвідношення користь/ризик для цього препарату (Compalati E., Canonica J.W., 2013).
Метааналіз R. Mosges і співавт. (2013), який включав дані понад 92 тисяч пацієнтів з АР, виявив, що левоцетиризин вираженіше покращував стан пацієнта за шкалами TSS і TNSS, аніж дезлоратадин, ебастин і фексофенадин.
Загалом не викликає сумнівів, що саме застосування АГП другого покоління є наріжним каменем лікування АР. Обираючи пероральний АГП, слід орієнтуватися на індивідуальні особливості й уподобання пацієнта.
ІНАГП
Наявна значна доказова база щодо переваг азеластину порівняно з плацебо. Зокрема, в дослідженні Р. Patel і співавт. (2007) азеластин достовірно покращував сумарну оцінку назальних симптомів за шкалою TNSS у пацієнтів із сезонним АР порівняно з плацебо; ба більше, виявився ефективнішим за інтраназальний мометазон. Порівняння азеластину з інтраназальним флутиказону пропіонатом також виявило зіставність ефекту.
Для пацієнтів, які не відповідають на монотерапію АГП або ІНКС, рекомендовано комбіновану терапію, докази ефективності якої широко представлені в системних оглядах і метааналізах. Загалом наявні публікації свідчать, що комбінація ІНАГП та ІНКС має перевагу над монотерапією ІНКС у зменшенні вираженості назальних та очних симптомів.
Кропив’янка
Кропив’янка являє собою запальне дерматологічне захворювання, що характеризується появою пухирів з ангіонабряком навколо. Залежно від тривалості кропив’янку поділяють на гостру (до 6 тижнів) і хронічну (понад 6 тижнів), а залежно від наявності відомого тригера – на індуковану або спонтанну. Відповідно до доказової бази терапією першої лінії при кропив’янці є АГП другого покоління.
Подвійне сліпе дослідження з’ясувало, що біластин у дозі 20 мг є еквівалентним із погляду переносимості левоцетиризину в дозі 5 мг, однак останній мав значно менший (p=0,04) седативний побічний ефект і був ефективнішим у зменшенні симптомів кропив’янки. Левоцетиризин мав кращу ефективність порівняно з рупатадином, який також є безпечним та ефективним неседативним H1-АГП другого покоління.
Натомість препарати першого покоління не рекомендовані у зв’язку із седативними та потенційно небезпечними побічними ефектами. Пацієнти, які не відповідають на стандартну терапію АГП другого покоління, можуть отримувати вчетверо більшу дозу цих препаратів як терапію другої лінії.
Доказова база ефективності й безпеки високих доз АГП за хронічної кропив’янки є досить потужною та включає систематичний огляд і метааналіз семи досліджень із цього питання. Було виявлено, що лікування високими дозами АГП другого покоління асоціювалося з достовірно вищою часткою клінічної відповіді, ніж стандартні дози (відношення ризиків 1,13; 95% довірчий інтервал 1,02-1,26; р=0,02). Водночас високі дози асоціювалися з достовірно вищими частками сонливості порівняно зі стандартним дозуванням (відмінність у ризиках 0,05; 95% довірчий інтервал 0,01-0,09; р=0,02). Достовірних відмінностей у побічних ефектах між стандартним і високодозовим лікуванням не спостерігалося.
Аналогічні рекомендації щодо застосування АГП стосуються дітей, вагітних і жінок, які годують груддю, за умови дотримання пацієнт-специфічних вимог (адаптації дозування до ваги й оцінки співвідношення користь/ризик). Слід зауважити, що особи похилого віку можуть бути особливо чутливими до седативного впливу АГП у разі перевищення рекомендованих доз. Ця стратегія також може супроводжуватися підвищеним ризиком у деяких пацієнтів похилого віку з нирковими, печінковими та/або серцевими розладами.
Для осіб, які не відповідають на високі дози АГП, застосовуються омалізумаб і циклоспорин (третя та четверта лінії терапії відповідно). Отримано також позитивні результати для застосування дупілумабу й інгібіторів тирозинкінази Брутона (ремібрутинібу та фенебрутинібу).
Алергічний кон’юнктивіт
Алергічний кон’юнктивіт (АК) являє собою підтип очних алергій. АК опосередкований IgE та поділяється на сезонний і цілорічний. Сезонний АК уражає від 3 до 42% населення залежно від кліматичних умов і вікової групи, а цілорічний – від 1 до 18%. Пацієнтам з АК рекомендовано топічні АГП другого покоління – левокабастин та емедастин, а в разі поєднання АК з назальними симптомами – комбінація цих препаратів із пероральними АГП другого покоління.
Наявні також молекули подвійної дії, котрі водночас діють як АГП і стабілізують опасисті клітини. До них належать азеластин, епінастин, кетотифен і олопатадин, яким притаманні негайні антигістамінні ефекти та тривала стабілізувальна активність.
Анафілаксія
Анафілаксія являє собою гостру системну потенційно фатальну відповідь на тригер, за якої до патологічного процесу залучені дві або більше систем організму. Зазвичай анафілаксія є IgE-опосередкованою; її клінічні прояви включають гіпотензію, бронходилятацію, вазоконстрикцію, задишку, ангіонабряк і набряк. Першою лінією лікування анафілаксії є адреналін, а додаткова терапія включає АГП. Останні переважно використовуються для усунення дерматологічних симптомів – свербежу та кропив’янки, які нерідко супроводжують анафілаксію. Слід зауважити, що на тлі застосування АГП не варто відтерміновувати повторне введення адреналіну (якщо воно потрібне). Хоча гістамін і бере участь у розвитку анафілаксії, АГП не усувають найнебезпечніші симптоми цього стану – гіпотензію та констрикцію дихальних шляхів, до того ж їхня дія є набагато повільнішою, ніж дія адреналіну.
Практичні рекомендації 2020 р. (табл. 3) не рекомендують застосовувати АГП для профілактики двофазної анафілаксії, оскільки в цій ситуації для зазначених препаратів не було підтверджено жодних чітких переваг. Натомість АГП доцільно призначати превентивно для запобігання реакціям гіперчутливості при певних протоколах хіміо- й імунотерапії (однак не при введенні рентген-контрастного засобу, який раніше провокував алергічну реакцію). Хоча АГП не є основним препаратом у лікуванні анафілаксії, їх можна застосовувати для усунення вторинних симптомів і забезпечення пацієнту більшого комфорту.
Алергічна астма
Алергічна астма (АА) являє собою запальний процес нижніх дихальних шляхів після контакту з аероалергенами, який спостерігається в 60% пацієнтів із бронхіальною астмою. Симптомами АА є задишка, кашель, візинг і відчуття дискомфорту в грудній клітці. Ці симптоми виникають унаслідок опосередкованих вивільненням з опасистих клітин гістаміну бронхоконстрикції та надмірної секреції слизу. Незважаючи на патогенетичну роль гістаміну, АГП не розглядаються в алгоритмах лікування АА. Натомість першою лінією терапії є ІНКС, які дають можливість швидкої бронходилятації. Препаратами другої лінії виступають β-агоністи тривалої дії й антагоністи рецепторів лейкотрієну.
Відповідно до рекомендацій GINA (Глобальна ініціатива з астми, 2022) АГП не входять до лікування астми, хоча слід зауважити, що при цій хворобі універсальне лікування відсутнє.
У пацієнтів можуть спостерігатися коморбідні стани, котрі погіршують наслідки астми, як-от АР або ринокон’юнктивіт. За цих станів можна розглянути застосування АГП у світлі відповідних специфічних рекомендацій.
Висновки
АГП другого покоління є терапією першої лінії для АР і кропив’янки, натомість препарати першого покоління при цих станах не рекомендовані. Дослідники вважають, що поширене дотепер використання препаратів першого покоління, незважаючи на їхній несприятливий профіль побічних ефектів, зумовлене безрецептурним статусом і тим, що вони були доступні протягом десятиліть, відповідно, пацієнти добре з ними знайомі.
При анафілаксії й АА АГП виступають додатковим лікуванням, яке може призначатися на розсуд лікаря після ретельної оцінки симптомів пацієнта. Однак АГП не мають заміняти рекомендовану терапію першої лінії – епінефрин та ІНКС.
Загалом АГП є безпечними й можуть використовуватися в комбінації з іншими видами лікування для покращення контролю хвороби.
Література
Linton S., Hossenbaccus L., Ellis A.K. Evidence-based use of antihistamines for treatment of allergic conditions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2023 Oct;
131 (4): 412-420. doi: 10.1016/j.anai.2023.07.019. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37517656.