Гістамін-опосередковані алергічні реакції: терапевтична роль, безпека й клінічна ефективність цетиризину в сучасному лікуванні алергії та інших захворювань
Переклала й адаптувала д-р мед. наук Лариса Стрільчук
Розвиток алергії є багатофакторним процесом, що починається під час сенсибілізації, коли певні алергени спричиняють утворення антитіл класу імуноглобулінів (Ig) E. Ці антитіла, зв’язуючись з високоафінними рецепторами, розташованими на тучних клітинах, базофілах і антигенпрезентувальних клітинах, зумовлюють їхню дегрануляцію з вивільненням низки медіаторів, зокрема гістаміну. Цей процес запускає реакції негайної гіперчутливості, що проявляються типовими симптомами алергії.
Індукція алергічного запалення значною мірою залежить від T-хелперів 2-го типу, які секретують інтерлейкін-4 (ІЛ-4), ІЛ-5 та ІЛ-13, що спричиняють еозинофілію, секрецію слизу й залучення запальних клітин, посилюючи таким чином алергічну реакцію. Еозинофіли й тучні клітини відіграють ключову роль у запуску та прогресуванні алергічних реакцій, при цьому гістамін є одним з головних медіаторів гострої фази гіперчутливості. Вивільнення гістаміну з гранул тучних клітин і його подальше зв’язування з H1-рецепторами запускає каскад реакцій, що зрештою призводить до скорочення гладких м’язів, підвищення судинної проникності та розвитку основних симптомів алергії (свербіж, шкірний висип, бронхоконстрикція й набряк тканин).
З метою лікування алергічних захворювань (АЗ) застосовуються антигістамінні препарати (АГП), зокрема цетиризин. Цей антагоніст H1-рецепторів другого покоління ефективно зменшує вираженість ефектів гістаміну та полегшує симптоми алергії (свербіж, набряк, ринорею), не спричиняючи седативного ефекту, який часто спостерігається при застосуванні АГП першого покоління. Дослідження продемонстрували ефективність цетиризину не лише за типових проявів АЗ, як-от алергічний риніт (АР) і кропив’янка, але й за інших форм алергії, зокрема харчової алергії (ХА), атопічного дерматиту (АД) й алергічного кон’юнктивіту (АК). Цетиризин продемонстрував сприятливий профіль безпеки при тривалому застосуванні, що робить його придатним для широкого кола пацієнтів із хронічними АЗ.
Фармакокінетичний профіль цетиризину
Після перорального приймання цетиризин швидко абсорбується в кишківнику; максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 1-2 години. Для цетиризину відсутня різниця в обсязі абсорбції між станом натще та після їди, хоча наявність їжі може прискорювати всмоктування. Близько 90% препарату зв’язується з альбуміном та іншими білками плазми крові.
Пероральний цетиризин швидко проникає в грудне молоко та слізну рідину, але погано проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Виведення цетиризину здійснюється переважно із сечею (70% прийнятої дози) та калом.
Фармакодинамічний профіль цетиризину
Цетиризин, карбоксильний метаболіт гідроксизину, є цвітер-іоном, що пояснює деякі його властивості, зокрема обмежену здатність до біотрансформації, низьку або помірну ліпофільність, високу здатність до утворення водневих зв’язків та обмежене проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цетиризин є надзвичайно селективним антагоністом гістамінових H1-рецепторів, який має мінімальну афінність до інших типів рецепторів (адренергічних, серотонінергічних).
У дорослих без атопії та з атопією, а також у педіатричних пацієнтів пероральне застосування цетиризину в дозі 10 мг один або декілька разів пригнічувало реакції у вигляді пухирів і почервоніння, спричинені гістаміном. Окрім того, цей препарат продемонстрував вищу ефективність порівняно з іншими АГП, зокрема лоратадином та ебастином. Ефекти цетиризину зберігаються щонайменше 24 години, досягаючи піку через 4-8 годин після приймання. Дози цетиризину 5-20 мг забезпечують дозозалежний захист від гістамін-індукованих респіраторних реакцій. Попри повідомлення про сонливість у деяких клінічних дослідженнях, застосування цетиризину в дозі 10 мг 1 р/добу зазвичай не порушує функціонування центральної нервової системи. Цетиризин не впливає на когнітивну функцію дорослих, поведінку педіатричних пацієнтів і психомоторні функції. Завдяки зв’язуванню з гістаміновими H1-рецепторами цетиризин ефективно зворотно блокує більшість ефектів гістаміну.
Механізм дії цетиризину
Хоча АГП другого покоління є похідними АГП першого покоління, вони мають більше переваг, оскільки спричиняють менше седативних і антихолінергічних ефектів. Цетиризин, що являє собою рацемічну суміш R- та S-енантіомерів, є похідним гідроксизину. Він не метаболізується в печінці та не взаємодіє з індукторами чи інгібіторами системи цитохрому P450 (CYP). При застосуванні цетиризину в дозах, що перевищують рекомендовану до 6 разів, змін на електрокардіограмі виявлено не було. З віком пацієнта чи при розвитку ниркової або печінкової недостатності потрібне корегування дози.
Діючи на Н1-рецептори, цетиризин індукує зсув рівноваги в неактивний стан шляхом зшивання ділянок на трансмембранних доменах IV та VI рецепторів, стабілізуючи останній у неактивній формі (рис.). Оскільки АГП діють на рецептор у протилежний спосіб порівняно з гістаміном, рекомендованим терміном для опису цих препаратів є саме «АГП», а не «антагоністи гістаміну».
Цетиризин широко застосовується для лікування гістамін-опосередкованих алергічних станів завдяки високій селективності до H1-рецепторів і мінімальним седативним ефектам порівняно з АГП першого покоління. У клінічній практиці цетиризин може комбінуватися з іншими АГП, кортикостероїдами, антагоністами лейкотрієнових рецепторів, а також біологічними засобами з метою покращення терапевтичних результатів, особливо в пацієнтів, які не реагують на монотерапію.
Клінічні дослідження цетиризину в лікуванні новітніх АЗ
Зростання частоти АЗ у всьому світі призвело до визнання їх значущими проблемами громадського здоров’я. Традиційно лікування АЗ було зосереджене на АР, бронхіальній астмі (БА) та кропив’янці. Однак інші АЗ, як-от ХА, АД, гіперчутливість, спричинена лікарськими препаратами, й АК, привертають дедалі більше уваги через свою складність, хронічний перебіг і розширення спектра алергенів. Епідеміологічні дані нових великих досліджень засвідчують стрімке зростання частоти цих форм патології, особливо в розвинених країнах і країнах, що розвиваються. Це зумовлено такими факторами, як зміни довкілля, харчові звички та порушення в роботі імунної системи. Цетиризин застосовується для лікування різних форм АЗ.
Цетиризин у разі ХА
ХА є IgE-опосередкованою реакцією гіперчутливості, яка може проявлятися у вигляді легкої кропив’янки або, в тяжких випадках, анафілаксії.
У клінічних дослідженнях цетиризин продемонстрував ефективність у зменшенні симптомів алергічних реакцій на поширені харчові алергени, як-от арахіс, молоко та морепродукти, завдяки стабілізації тучних клітин і зниженню інтенсивності реакцій, опосередкованих гістаміном. Роль цетиризину в запобіганні прогресуванню легких реакцій до анафілаксії залишається предметом активних досліджень: хоча цетиризин може зменшувати такі симптоми, як шкірні висипання та шлунково-кишковий дискомфорт, його слід застосовувати разом з іншими методами лікування, як-от адреналін, у разі небезпечних для життя алергічних реакцій.
Цетиризин у разі АД
АД – це хронічне запальне захворювання шкіри, за якого цетиризин продемонстрував потенційні терапевтичні переваги. Доведено ефективність цетиризину в зменшенні свербежу в пацієнтів з АД шляхом інгібування гістамін-опосередкованих реакцій і зниження рівнів запальних маркерів (ІЛ-4 й ІЛ-13). Клінічні дослідження підкреслюють позитивний ефект цетиризину в дітей з АД: в цьому випадку препарат сприяє зменшенню частоти та тяжкості загострень без спричинення седації. Також були досліджені довготривалі схеми лікування АД з використанням цетиризину, які продемонстрували сприятливий профіль безпеки з мінімальною кількістю побічних ефектів.
Цетиризин у разі АК
Встановлено, що цетиризин є ефективним у лікуванні як сезонного, так і цілорічного АК.
Дія цього препарату полягає в зменшенні спричинених гістаміном вазодилатації та підвищеної проникності капілярів у тканинах кон’юнктиви, що сприяє полегшенню очних симптомів. Недавні рандомізовані контрольовані дослідження показали, що цетиризин, використаний як допоміжна терапія разом з топічними АГП, забезпечує швидше полегшення симптомів і триваліший захисний ефект від впливу алергенів порівняно з монотерапією місцевими препаратами.
Цетиризин у разі алергії на фармакопрепарати
Алергії на фармакопрепарати, зокрема на антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати та біологічні засоби, переважно зумовлені негайними механізмами розвитку гіперчутливості, хоча деякі з них можуть розвиватися за механізмами розвитку уповільненого типу. Було встановлено, що цетиризин є ефективним засобом для лікування легких і помірних алергічних реакцій на ліки, особливо в умовах стаціонару, де його швидкий початок дії є корисним для невідкладної терапії. При тяжких реакціях (синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) може виникати потреба в імуносупресивній терапії.
Побічні ефекти цетиризину
Цетиризин добре переноситься, однак, як і будь-який лікарський засіб, може зумовлювати побічні ефекти. Зокрема, деякі пацієнти можуть відчувати легку або помірну сонливість, хоча цетиризин є менш седативним, аніж АГП першого покоління. Зниження салівації може спричинити відчуття сухості в роті, що є поширеним побічним ефектом усіх АГП. У деяких осіб можуть виникати головний біль або запаморочення, а рідко – висип, свербіж або ангіоневротичний набряк. У деяких випадках тривале застосування цетиризину асоціюється зі шлунково-кишковими побічними ефектами, як-от нудота, блювання, абдомінальний біль тощо. Ці явища зазвичай мають легкий і тимчасовий характер.
Профіль безпеки цетиризину
Профіль безпеки цетиризину, зокрема за тривалого застосування, добре вивчений у численних клінічних випробуваннях та обсерваційних дослідженнях тривалістю від кількох місяців до понад 1 року за участю різних категорій пацієнтів. Продемонстровано, що щоденне застосування цетиризину протягом термінів до 12 місяців добре переноситься та не спричиняє істотних побічних ефектів, потужніших за ті, що спостерігалися під час короткострокового лікування.
На відміну від АГП першого покоління, котрі можуть втрачати ефективність за тривалого приймання, цетиризин зберігає свою терапевтичну дію із часом. Стабільна ефективність цетиризину пояснюється його селективною блокадою H1-рецепторів і мінімальним проникненням у центральну нервову систему, що допомагає зберігати терапевтичні властивості та зменшувати побічні ефекти, зокрема седативний вплив. Така стабільність ефекту обґрунтовує доцільність використання цетиризину при тривалому лікуванні АЗ.
Вплив на якість життя
Тривале застосування цетиризину пов’язане з покращенням якості життя в пацієнтів із хронічними АЗ. Дослідження показали, що неседативний профіль цетиризину, на відміну від АГП першого покоління, позитивно впливає на щоденне функціонування пацієнтів та їхнє загальне самопочуття. Відсутність вираженої седативної дії дає пацієнтам змогу зберігати звичну активність і працездатність, що сприяє кращому дотриманню терапії та вищій задоволеності лікуванням.
Профіль безпеки в особливих групах пацієнтів
Діти
Цетиризин дозволений до застосування в немовлят із 6-місячного віку, і довготривалі дослідження підтверджують його безпеку й ефективність у контролі алергічних симптомів у цій віковій групі. Дозування корегується залежно від маси тіла, а для забезпечення належного терапевтичного рівня препарату та мінімізації побічних ефектів рекомендовано постійний моніторинг.
Пацієнти літнього віку
Вікові зміни функції нирок можуть впливати на фармакокінетику цетиризину в осіб похилого віку. Тривале застосування препарату в цій популяції потребує корекції дози та ретельного контролю функції нирок з метою запобігання кумуляції препарату й потенційній токсичності. Клінічні дослідження свідчать, що за умови належного підбору дози цетиризин залишається безпечним і ефективним у літніх пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Оскільки цетиризин виводиться переважно нирками, його кліренс істотно знижується в осіб з нирковою недостатністю. Тривале застосування в цій категорії хворих потребує корекції дози та регулярного моніторингу функції нирок, щоб уникнути надмірного накопичення препарату. Наявні дані свідчать, що при належній корекції дози цетиризин є безпечним для тривалого застосування в пацієнтів з порушеною нирковою функцією.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Хоча метаболізм цетиризину в печінці мінімальний, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки рекомендовано застосовувати його з обережністю. Незважаючи на обмеженість довгострокових досліджень у цій популяції, наявні дані свідчать, що за умови належного корегування дози та моніторингу цетиризин можна застосовувати абсолютно безпечно.
Перспективи застосування цетиризину в лікуванні алергопатології
Персоналізоване лікування алергопатології з використанням фармакогеноміки
Досягнення в галузі фармакогеноміки відкривають значні можливості для оптимізації терапії цетиризином. Ефективність і профіль безпеки цетиризину, а також потреба в корекції дози чи вибір альтернативної терапії можуть залежати від генетичних варіацій у рецепторах гістаміну та ферментах метаболізму лікарських засобів, зокрема з родини цитохрому P450 (CYP). Із часом використання генетичних маркерів для менеджменту терапії дозволятиме розроблення персоналізованих стратегій ведення осіб із АЗ, зменшуючи побічні ефекти та підвищуючи ефективність лікування, особливо в пацієнтів з унікальними метаболічними профілями або тяжкими формами алергії.
Комбінація з імунотерапією та біологічними препаратами
Хоча цетиризин ефективно контролює симптоми, опосередковані гістаміном, його здатність впливати на імунну відповідь є обмеженою. Поєднання цетиризину з алергенспецифічною імунотерапією та біологічними препаратами, що впливають на ключові імунні шляхи, відкриває нові можливості для комплексного лікування алергопатології. Наприклад, імунотерапія, котра десенсибілізує імунну систему до конкретних алергенів, може застосовуватися разом із цетиризином для зменшення вираженості негайних алергічних симптомів під час процесу десенсибілізації. Своєю чергою, біологічні препарати, як-от омалізумаб та інші моноклональні антитіла, що інгібують IgE або інші імунні медіатори, демонструють синергічну ефективність у поєднанні з цетиризином. Таке комбіноване лікування наразі перебуває на стадії клінічних досліджень, попередні результати яких свідчать про покращення ефективності та задоволеності пацієнтів, особливо в тяжких або рефрактерних випадках АР, БА й АД.
Профілактичне застосування цетиризину в управлінні алергіями
Профілактичне використання цетиризину є перспективним напрямом у запобіганні алергічним реакціям у групах підвищеного ризику, зокрема серед осіб, що зазнають професійного впливу алергенів або мають сезонну алергію. Регулярне превентивне застосування цетиризину в періоди високої концентрації алергенів може зменшити тяжкість проявів АЗ завдяки постійному блокуванню H1-рецепторів.
Такий підхід може бути особливо корисним за сезонного АР і БА, коли превентивна терапія дає можливість уникнути застосування кортикостероїдів та інших агресивніших методів лікування. Крім того, довгострокове профілактичне застосування цетиризину може потенційно запобігати розвитку сенсибілізації до алергенів, або розширенню її спектру, особливо серед дітей, схильних до розвитку АЗ.
Цетиризин як допоміжний засіб у разі анафілаксії та БА
Цетиризин привертає дедалі більшу увагу як допоміжний засіб у лікуванні анафілаксії та БА. У разі анафілаксії цетиризин може забезпечити контроль вторинних симптомів після введення адреналіну, зокрема кропив’янки, ангіоневротичного набряку та залишкових симптомів, спричинених гістаміном. У дослідженнях, присвячених двофазній анафілактичній реакції, тобто повторному виникненню симптомів із затримкою, цетиризин показав свою перспективність у запобіганні вторинним алергічним проявам. Окрім того, при алергічній астмі цетиризин може забезпечити додатковий контроль над гістамін-індукованим бронхоспазмом, доповнюючи дію бронхолітиків та інгаляційних кортикостероїдів. Нові дані свідчать, що цетиризин може знижувати частоту й тяжкість загострень БА, особливо у випадках, зумовлених впливом зовнішніх аероалергенів.
Висновки
Цетиризин зарекомендував себе як важливий терапевтичний засіб в усуненні гістамін-опосередкованих симптомів алергічних реакцій завдяки своїй потужній і вибірковій антагоністичній дії на H1-рецептори. Цей АГП є дієвим у разі ХА, АД, АК та медикаментозної алергії. Добре вивчені фармакокінетичні й фармакодинамічні властивості цетиризину, зокрема швидке всмоктування, висока вибірковість до H1-рецепторів і мінімальний седативний ефект, роблять його широко застосовуваним препаратом.
Здатність цетиризину запобігати розвитку гістамін-індукованому запалення й відповідних проявів АЗ без значного впливу на центральну нервову систему підкреслює його перевагу над АГП першого покоління. Цетиризин демонструє стабільну ефективність і безпечність у лікуванні АЗ як у дітей, так і в дорослих і є придатним для тривалого застосування. У подальших дослідженнях слід зосередити увагу на персоналізованих підходах до призначення цетиризину з урахуванням генетичних варіацій, а також на його профілактичне застосування в групах високого ризику. В умовах глобального зростання захворюваності на алергії роль цетиризину як ключового АГП залишатиметься важливою, а продовження досліджень допоможе оптимізувати його клінічне використання при різних АЗ.
Література
Ghosh S., Debnath I., Bhunia S., et al. A review on mechanism of histamine mediated allergic reactions: therapeutic role, safety, and clinical efficacy of cetirizine in modern allergy and other diseases management. Biomed. Pharmacol. J. 2025; 18 (1).