Медикаментозні провокаційні тести: позиція Європейської академії алергії та клінічної імунології / Європейської мережі медикаментозної алергії (EAACI/ENDA)
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Світлана Опімах
Реакції гіперчутливості (РГЧ) до ліків є причиною збільшення кількості направлень до алергологічних відділень у всьому світі. Медикаментозні провокаційні тести (МПТ) є золотим стандартом їх діагностики.
Загальні підходи до МПТ
Важливим інструментом діагностики медикаментозної алергії (МА) є стратифікація ризику для оптимізації ефективності та ресурсів і гарантування високого рівня безпеки пацієнтів.
Дослідження ГЧ до лікарських засобів (ЛЗ) включають докладний анамнез, шкірне тестування (ШТ) (прик-тест, внутрішньошкірний тест, патч-тест), тести in vitro (специфічні IgE, тест активації базофілів [ТАБ], тест трансформації лімфоцитів) і МПТ.
ШТ і, якщо воно негативне, МПТ треба проводити щонайменше через 4 тижні після розрішення симптомів первинної реакції. У разі невідкладної потреби в хіміотерапії, загальній анестезії й антибіотикотерапії обстеження можна провести раніше. При реакції на ЛЗ з еозинофілією та системними симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) МПТ з альтернативним препаратом треба проводити щонайменше через 6 місяців.
Показання та протипоказання для МПТ підсумовано в таблицях 1 і 2.
Чинники, пов’язані з пацієнтом і умовами проведення МПТ
- МПТ треба проводити під наглядом лікаря в підрозділах, оснащених для лікування анафілаксії, включаючи апаратуру для реанімації, з персоналом, який навчений проводити МПТ і розпізнавати та лікувати потенційні симптоми ГЧ, включаючи анафілаксію.
- Пацієнтам середнього та високого ризику й пацієнтам із симптомами негайного типу МПТ треба проводити в стаціонарі. Пацієнтам із легкою макулопапульозною екзантемою (МПЕ) МПТ можна проводити амбулаторно за участі фахівця-алерголога.
- У день МПТ пацієнт має добре почуватися. Перед уведенням препарату та за появи симптомів рекомендовано виміряти пульс, артеріальний тиск і пікову швидкість видиху залежно від оцінки ризику. Пацієнтам із групи високого ризику з негайними РГЧ слід забезпечити внутрішньовенний доступ.
- Перед МПТ необхідно отримати усну та письмову інформовану згоду пацієнта.
Команда має бути здатною відрізнити неалергічні симптоми, спричинені стресом, від ранніх ознак РГЧ до ЛЗ. Робоча група рекомендує плацебо-контрольовані МПТ лише в пацієнтів із підозрою на неспецифічні або суб’єктивні симптоми. Перед МПТ слід, якщо це можливо, припинити прийом антигістамінних препаратів (АГП) і високих доз системних кортикостероїдів (>10 мг преднізолону на добу) залежно від періоду напіввиведення. Прийом АГП можна продовжувати, якщо це необхідно для контролю симптомів хронічної спонтанної кропив’янки та якщо МПТ потрібен терміново. У випадках, коли при лікуванні АГП виявлено толерантність до підозрюваного ЛЗ, АГП слід застосовувати перед майбутнім прийомом цього ЛЗ. У разі постійного лікування імуносупресивними препаратами або антидепресантами слід оцінити ризик і користь через загрозу інших небажаних ефектів.
Стратифікація ризику
Планування алергологічних досліджень і потреба в МПТ мають ґрунтуватися на стратифікації ризику, включаючи такі чинники, як тяжкість, передбачуваний механізм РГЧ, підозрюваний ЛЗ і клінічні характеристики пацієнта. Див. алгоритм на рисунку для докладної інформації про стратифікацію ризику та запропоноване ведення пацієнтів.
Спосіб уведення та приготування препарату
При МПТ із підозрілим ЛЗ рекомендується використовувати точний продукт і той самий шлях, що спричиняє початкову реакцію, щоб забезпечити вплив тих самих допоміжних речовин. Шлях уведення МПТ має залежати від початкової тяжкості реакції, супутньої патології пацієнта й умов, де проводиться МПТ. Пероральний шлях є найбезпечнішим через повільніше всмоктування, і він використовується найчастіше. Внутрішньовенний шлях пов’язаний із ризиком швидкого розвитку реакцій, але його легше контролювати, оскільки симптоми, ймовірно, виникнуть раніше та після меншої дози.
Дозування МПТ і час спостереження
У разі нетяжких РГЧ із лише шкірними симптомами початкова доза не має перевищувати 1:10 одноразової цільової дози, а в разі анафілаксії – 1:100. При реакціях сповільненого типу початкова доза є повною дозою або 1:10.
Час спостереження має становити щонайменше 1-2 години після останньої дози, залежно від індивідуального ризику для пацієнта, оскільки тяжкі реакції, як-от анафілаксія, зазвичай виникають протягом цього періоду. Триваліші періоди спостереження можуть розглядатися на підставі затримки початку первинної реакції, ризику для пацієнта
та/або кінетики препарату.
Оцінювання результатів
Позитивний МПТ зазвичай відтворює об’єктивні ознаки та симптоми, сумісні з початковою реакцією (табл. 3). Суб’єктивні симптоми можуть передувати об’єктивним. Суб’єктивні симптоми без супутніх об’єктивних симптомів, найімовірніше, є реакціями, спричиненими стресом (реакції ноцебо). Ноцебо трапляється в 3% пацієнтів, переважно жінок, і корелює з відомою тривогою/депресією, серйозними реакціями на ЛЗ в анамнезі, реакціями на кілька ЛЗ або попередніми суб’єктивними реакціями.
Подальші дії після оцінювання
У разі позитивного алергологічного обстеження:
- надати картку попередження / паспорт на МА;
- ввести відомості в електронні системи звітності про РГЧ до ЛЗ, видати браслет із QR-кодом;
- встановити потенційні перехресні реакції та визначити безпечні альтернативи виявленому винуватцю.
У разі негативного результату МПТ пояснити пацієнту, що ЛЗ можна використовувати, та видалити позначку про алергію з усіх медичних документів.
МПТ зі специфічними групами препаратів
Підхід до МА на β-лактамні антибіотики передбачає індивідуальну стратифікацію ризику (рис.).
У дорослих зі сповільненими РГЧ і низьким ризиком є достатньо доказів для проведення МПТ без попереднього ШТ.
РГЧ до протитуберкульозних препаратів (ПТП) зазвичай є доброякісною МПЕ, яка виникає через кілька тижнів після початку терапії. Іноді вона розвивається під дією декількох ПТП. У разі виникнення РГЧ треба скасувати всі ПТП і провести ШТ.
У разі РГЧ сповільненого типу, якщо ШТ негативне, всі необхідні ПТП можна повторно послідовно вводити (процедура повторного виклику або градуйованої ескалації) з інтервалом 3-4 дні в терапевтичних дозах, що дає час для виявлення серйозних РГЧ сповільненого типу з мінімальним ризиком резистентності до ліків.
ГЧ до нестероїдних протизапальних засобів може бути алергічною в пацієнтів із селективною відповіддю або неалергічною в пацієнтів із перехресною реакцією. МПТ використовується для підтвердження сенсибілізації, вивчення перехресної реакції або пошуку альтернатив.
РГЧ до інгібіторів протонної помпи в більшості є негайними, специфічність ШТ висока, проте чутливість низька, тому в пацієнтів із негайною РГЧ та негативним ШТ потрібен МПТ з підозрюваним препаратом. Через повільне вивільнення РГЧ може бути затримано, що потребує тривалого спостереження ≥3 години після останнього етапу перорального МПТ.
Швидка лікарська десенсибілізація (ШЛД) наразі є основним терапевтичним підходом до РГЧ як до моноклональних антитіл, так і до хіміотерапевтичних засобів. Однак МПТ може запобігти непотрібній ШЛД у значної кількості пацієнтів.
Для біологічних препаратів робоча група пропонує МПТ в експертних центрах ГЧ до ЛЗ.
МПТ з анестетиками сильної дії (наприклад, снодійними та нервово-м’язовими блокаторами) треба проводити лише у вузькоспеціалізованих центрах у тісній співпраці між анестезіологами й алергологами.
Істинні РГЧ негайного типу на місцеві анестетики трапляються вкрай рідко. Вазовагальні реакції, напади гіпервентиляції/тривоги можуть імітувати ГЧ, але шкірні симптоми зазвичай відсутні. ШТ рекомендується проводити перед МПТ, якщо ймовірна ГЧ або пацієнти потребують заспокоєння. Через високий рівень занепокоєння завжди слід розглядати плацебо-контрольований МПТ.
МПТ із кортикостероїдами (КС) треба проводити принаймні через 1 тиждень після ШТ, оскільки вони можуть показати відстрочену позитивність. У разі ГЧ на депо-КС потрібно виключити реакції на допоміжні речовини. Анафілаксія до метилпреднізолону обмежена ним, оскільки перехресних реакцій не передбачається, має бути знайдений альтернативний КС із негативними ШТ і МПТ.
Література
Barbaud A., Garvey L.H., Torres M., et al. EAACI/ENDA position paper on drug provocation testing. Allergy. 2024 Mar; 79 (3): 565-579. doi: 10.1111/all.15996.