Вплив медичного алгоритму на корекцію екзокринної недостатності підшлункової залози при хронічному панкреатиті, раку підшлункової залози та резекції підшлункової залози
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Тетяна Можина
Замісна ферментна терапія (ЗФТ) використовується для лікування пацієнтів з екзокринною недостатністю підшлункової залози (ЕНПЗ). Окрім муковісцидозу, ЕНПЗ є поширеним ускладненням хронічного панкреатиту (ХП), протокової аденокарциноми підшлункової залози (ПАПЗ) та резекції підшлункової залози (ПЗ). Протягом 10-15 років від початку захворювання в 35-50% хворих на ХП розвивається ЕНПЗ [1]. Лише третина хворих на ХП приймають ЗФТ та лише третина з них отримує мінімальну ефективну терапевтичну дозу ферментного препарату – 40 000 ОД ліпази з кожним прийомом їжі. Недостатню корекцію ЕНПЗ спостерігають у хворих на ПАПЗ та осіб, які перенесли резекцію ПЗ. Від 34% [2] до 80% [3] пацієнтів після резекції ПЗ мають післяопераційну ЕНПЗ, але більшість з них не отримує достатнього лікування [3]. Приблизно 70% пацієнтів з метастатичним раком ПЗ мають симптоми мальабсорбції, що вказують на ЕНПЗ, але лише 21% з них призначають ЗФТ [4, 5].
ЕНПЗ є незалежним чинником ризику серцево-судинних подій і смертності при ХП [8], а відсутність ЗФТ визнано незалежним чинником ризику, асоційованим зі зростанням смертності [6]. ЗФТ супроводжується появою переваг щодо смертності пацієнтів з нерезектабельним раком ПЗ [9], що особливо важливо, оскільки понад 80% хворих мають нерезектабельне захворювання [10, 11]. Ступінь втрати маси тіла корелює зі зниженням виживаності при раку ПЗ [12]. ЗФТ оптимізує харчування, покращуючи переносимість і відновлення після хіміотерапії [4]. Метою цього дослідження є оцінювання недоліків лікування ЕНПЗ у великому високоспеціалізованому лікувальному закладі. Розроблено спеціальні пам’ятки з найкращих практичних рекомендацій (НПР) і смарт-набори, які інтегровані в електронні медичні картки з метою покращення діагностики та лікування ЕНПЗ, а також ЕНПЗ-асоційованих ускладнень високого ризику.
Мета та дизайн дослідження
Метою дослідження стало розроблення та впровадження пам’яток з НПР із корекції ЕНПЗ з метою покращення лікування останньої. Проведено ретроспективний аналіз даних усіх пацієнтів, які мали відповідні коди за Міжнародною класифікацією хвороб (МКХ) щодо ЕНПЗ, ХП, ПАПЗ або код CPT щодо резекції ПЗ із лютого 2018 р. по лютий 2021 р.
Під належною ЗФТ розуміли застосування ферментного препарату в дозі ≥40 000 ОД ліпази з кожним прийомом їжі. Пам’ятка з НПР і смарт-набори були інтегровані в електронні медичні картки в лютому 2020 р. Пам’ятка з НПР активувалася, якщо пацієнт уже отримував ЗФТ або йому призначили ЗФТ; активована пам’ятка скеровувала лікаря до смарт-набору, який містив перелік препаратів для ЗФТ з попередньо заповненими графами щодо дозування з указанням мінімальної терапевтичної дози 40 000 ОД ліпази.
Результати
В інтегрованій базі даних ідентифіковано 3377 унікальних карток пацієнтів з кодами МКХ-10 для ХП, ПАПЗ, ЕНПЗ або кодом за CPT-10 для резекції ПЗ за період з лютого 2018 по лютий 2021 р. З них 1234 пацієнти були вилучені з дослідження через муковісцидоз або відсутність ознак ХП, ПАПЗ, ЕНПЗ або даних щодо резекції ПЗ в історії хвороби. Загалом 2143 пацієнти відповідали критеріям залучення в дослідження. За допомогою базового аналізу, проведеного перед початком застосування пам’яток з НПР і смарт-набору з лютого 2018 р. по лютий 2020 р., відібрано 1464 пацієнти. Загалом 837 (57,2%) хворим призначено ЗФТ. Серед осіб, яким призначили ферменти, 518 (61,9%) пацієнтів отримували мінімальну терапевтичну дозу 40 000 ОД ліпази. Загалом рівень панкреатичної еластази був визначений у 299 (20,4%) пацієнтів, уміст вітаміну D – у 453 (30,9%) осіб, двохенергетична рентгенівська абсорбціометрія (DEXA) призначена 156 (10%) хворим, концентрація глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) перевірена у 801 (54,7%) особи.
Вторинний аналіз, проведений після початку застосування пам’яток з НПР і смарт-набору з лютого 2020 р. по лютий 2021 р., виявив 679 пацієнтів, які мали код МКХ-10 для ХП, ЕНПЗ, ПАПЗ або код CPT-10 з резекції ПЗ (табл. 1).
Відзначено статистично вірогідне збільшення частки пацієнтів, які отримували ЗФТ в мінімальній терапевтичній дозі з 61,9 до 72,9% (відношення шансів (ВШ) 1,64; р<0,001). Після початку застосування пам’яток з НПР і смарт-набору частота досліджень умісту панкреатичної еластази збільшилася з 20,4 до 29,9% (ВШ 1,67; р<0,001), HbA1c – з 54,7 до 62,1% (ВШ 1,36; р=0,001), вітаміну D – з 30,9 до 48,1% (ВШ 2,06; р<0,001), проведення DEXA – з 10 до 18% (ВШ 1,96; р<0,001). Спостерігали зростання призначень додаткового приймання вітаміну D з 25,5 до 33,4% (ВШ 1,45; р<0,001) і збільшення частки пацієнтів з обстеженим метаболічним станом кісток із 13,2 до 23,3% (ВШ 1,99; р<0,001).
У групі ХП констатували статистично вірогідне зниження відсотка пацієнтів, які отримували ЗФТ в будь-якій дозі з 67,9 до 60,2% (ВШ 0,72; р=0,019); однак також відзначили достовірне збільшення частки хворих, які отримували мінімальну терапевтичну дозу 40 000 ОД ліпази з 57 до 71,5% (ВШ 1,93; р<0,001) (табл. 2).
Спостерігали статистично невірогідну тенденцію до збільшення кількості пацієнтів, які отримували мінімальну терапевтичну дозу ЗФТ у разі раку ПЗ (66,3 проти 73,1%; ВШ 1,38; р=0,141) та резекції ПЗ (73,5 проти 81,8%; ВШ 1,46; р=0,176).
Відзначили статистично вірогідне збільшення призначень DEXA при ХП (14,6 проти 20,4%; ВШ 1,50; р=0,024), ПАПЗ (5,0 проти 10,7%; ВШ 2,29; р<0,001) та резекції ПЗ (8,4 проти 14,7%; ВШ 1,89; р=0,044). Зафіксовано достовірне збільшення кількості призначень вітаміну D при ХП (44,9 проти 59,3%; ВШ 1,79; р<0,001), ПАПЗ (17,5 проти 31,4%; ВШ 2,17; р<0,001) та резекції ПЗ (27,1 проти 41,7%; ВШ 1,92; р=0,002). У групах ПАПЗ і резекції ПЗ вірогідно зросла кількість пацієнтів, які приймали вітамін D та пройшли обстеження щодо метаболічного статусу кісткової тканини; в групі ХП (31,8 проти 42,7%; ВШ 1,6; р<0,001) і ПАПЗ (5,1 проти 10,7%; ВШ 2,22; р<0,001) достовірно частіше призначали дослідження фекальної панкреатичної еластази (табл. 3 та 4).
Аналіз даних пацієнтів, які не мали ЕНПЗ (їх визначали як пацієнтів, яким не було призначено ЗФТ), продемонстрував статистично достовірне збільшення частоти дослідження фекальної еластази (10,5 проти 18,5%; ВШ 1,929; р<0,001), визначення рівня вітаміну D (22,5 проти 38,9%; ВШ 2,195; р<0,001), призначення вітаміну D (18,7 проти 25,7%; ВШ 1,507; р=0,015), сканування DEXA (7,7 проти 13,3%; ВШ 1,852; р=0,006), а також збільшення частоти обстеження метаболічного статусу кісток (8,0 проти 13,0%; ВШ 1,720; р=0,016) після впровадження пам’яток з НПР і смарт-набору. Не було жодної різниці в призначенні HbA1c до та після імплементації пам’яток з НПР і смарт-набору.
Обговорення
Це дослідження виявило кілька недоліків, навіть у роботі високоспеціалізованого лікувального закладу та панкреатичного центру, в діагностиці й лікуванні ЕНПЗ. ЕНПЗ іноді важко діагностувати, зважаючи на неспецифічні симптоми та діагностичні тести, які в кращому разі мають помірну чутливість і специфічність з високою частотою хибнонегативних і хибнопозитивних результатів. Установлено, що визначення фекальної еластази має загальну чутливість 0,77 (95% довірчий інтервал 0,58-0,89), специфічність – 0,88 (95% довірчий інтервал 0,78-0,93) [13]. У пацієнтів з низькою дотестовою ймовірністю ЕНПЗ частота отримання хибнонегативних результатів визначення фекальної еластази становила 1,1%, частота отримання хибнопозитивних результатів – 11%, що свідчить про високу результативність фекальної еластази у виключенні ЕНПЗ, але не в її підтвердженні. На противагу цьому для пацієнтів з високою дотестовою ймовірністю ЕНПЗ частота хибнонегативних результатів збільшилася до 10% [13]. Це означає, що негативний результат тесту на фекальну еластазу в пацієнта з високою підозрою на ЕНПЗ є недостатнім для виключення діагнозу та потребує подальшого обстеження.
Частка пацієнтів, які отримували ЗФТ у мінімальній терапевтичній дозі, збільшилася з 61,9 до 72,9% (ВШ 1,64; р<0,001). Хоча відзначалося статистично значуще збільшення, 17,1% хворих продовжували приймати субтерапевтичні дози ферментних препаратів навіть після запровадження пам’яток з НПР і смарт-набору. Цей тривалий дефіцит призначень, імовірно, пояснюється обмеженим 12-місячним періодом, протягом якого пам’ятки з НПР і смарт-набір були активними до початку другого етапу збирання даних. Окрім того, залишаються значні труднощі з доступністю ЗФТ для пацієнтів з низьким соціально-економічним статусом, оскільки вартість терапії становить приблизно $1,44-13,89 за одиницю (залежно від діапазону вмісту ліпази в одному препараті: 3000-40 000 USP), а очікувані приватні витрати на придбання 30-денного запасу ферментного препарату в оптимальному дозуванні для ЗФТ в середньому становлять $999 (діапазон – $853-1536) [14]. Це робить ЗФТ недоступною для багатьох пацієнтів і обмежує можливості лікаря призначати ЗФТ або збільшувати дозування до мінімальної терапевтичної (40 000 ОД ліпази). Ця проблема ускладнюється ще й тим, що деякі пацієнти потребують більшої дози, ніж 40 000 ОД, для отримання клінічного ефекту.
Спостерігали статистично незначне зменшення частки хворих на ХП, які отримували ЗФТ.
Це зменшення не є настільки значним, як здається на перший погляд, оскільки попередні дослідження показали, що загалом у 35-50% [1] хворих на ХП розвивається ЕНПЗ. Отже, призначення ЗФТ 60-70% пацієнтам з ХП може свідчити про те, що в нашому закладі більшість хворих на ХП, у яких розвивається ЕНПЗ, отримують ЗФТ. Хоча призначення ЗФТ для лікування ЕНПЗ при ПАПЗ було дещо вище в нашому закладі порівняно з іншими установами (Landers і співавт. повідомляють, що 21% пацієнтів з метастатичним раком ПЗ отримували ЗФТ [4, 5]), це, ймовірно, все ще може свідчити про недостатні лікування та діагностику, оскільки згідно з літературними даними в 66-92% пацієнтів з неоперабельною ПАПЗ розвивається ЕНПЗ [15]. Незначна частка хворих на ПАПЗ, у яких хвороба діагностується на ранній стадії без розвитку метастатичного ураження, часто потрапляють на операцію. Частка пацієнтів, яким виконано резекцію ПЗ на тлі супутньої ЗФТ, вірогідно не збільшилася після початку застосування пам’яток з НПР і смарт-набору. Однак, як і в разі з хворими на ХП, зважаючи на те що у 80% панкреатичних хворих виникає ЕНПЗ [3], ця популяція, ймовірно, отримувала адекватне лікування в нашому центрі. Утім, можна припустити, що літературні дані щодо поширеності ЕНПЗ занижені, враховуючи складність установлення діагнозу легкої ЕНЗП [2]. На підставі отриманих нами даних можна констатувати, що пацієнти з ПАПЗ частіше не отримують достатньої корекції ЕНПЗ порівняно з хворими на ХП та резекцію ПЗ.
Зростання частоти визначення вмісту HbA1c, вітаміну D, приймання вітаміну D та проведення DEXA-сканування може мати значний позитивний вплив на захворюваність і смертність пацієнтів. Ефективний і регулярний скринінг на цукровий діабет може сприяти більш раннім діагностиці, початку лікування та сповільненню прогресування таких ускладнень, як діабетична ретинопатія, нефропатія й нейропатія. Скринінг і раннє виявлення метаболічної патології кісток за допомогою DEXA-сканування також має значні переваги. Показник 1-річної смертності при переломі стегна становить 20-33% [16, 17], і лише близько третини пацієнтів відновлюють рівень фізичного функціонування, котрий мали до перелому [18]. Переломи хребців також є руйнівними: 1-річна виживаність становить 72%, а 5-річна виживаність – лише 28% [17]. Остеопенія асоційована зі збільшенням смертності нетравматичного генезу; причому кожне зниження мінеральної щільності кісткової тканини проксимального відділу променевої кістки лише на одне стандартне відхилення асоціюється зі збільшенням смертності в 1,19 раза [19]. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини тісно пов’язане зі смертністю від інсультів (відносний ризик 1,74), і фактично більшість смертей у жінок з остеопенією не пов’язана з переломами [19]. Дефіцит вітаміну D є чинником ризику переломів у людей похилого віку [20]. Лікування остеопорозу після перелому стегна золедроновою кислотою асоційовано зі зниженням ризику виникнення будь-якого нового перелому на 35%, зменшенням ризику смерті від будь-якої причини на 28% [21].
Висновки
Пам’ятки з НПР і смарт-набір являють собою довговічний недорогий механізм для покращення діагностики та лікування ЕНПЗ при ХП, ПАПЗ і після резекції ПЗ. ЕНПЗ недостатньо діагностується та недостатньо лікується в пацієнтів з ХП, ПАПЗ і після резекції ПЗ. Існує ще багато можливостей для покращення лікування ЕНПЗ, особливо в галузі діагностики ранніх стадій хвороби. Подальші дослідження слід зосередити на оптимізації діагностичних інструментів і впровадженні регулярних протоколів скринінгу ЕНПЗ в популяціях високого ризику, як-от пацієнти з ХП, ПАПЗ і після резекції ПЗ.
Література
Ladna M., et al. Impact of order set on exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis, pancreatic cancer, and pancreatic resection. Gastro Hep. Adv. 2024; 4 (1): 100541. doi: 10.1016/j.gastha.2024.08.019.