Урсодезоксихолева кислота в лікуванні медикаментозного ураження печінки: роль гепатопротекторних і антихолестатичних властивостей
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Тетяна Можина
Медикаментозне ураження печінки (drug-induced liver injury – DILI) є відносно поширеною реакцією на приймання різноманітних медикаментів, у тому числі ліків, дієтичних добавок, лікарських трав. Залежно від специфічних порушень умісту печінкових ферментів, які виникають при цьому, DILI класифікують на гепатоцелюлярний, холестатичний і змішаний типи. Цей поділ відображає різні гістологічні зміни: гепатоцелюлярне DILI асоціюється з тяжким запаленням, некрозом і апоптозом, тоді як холестатичне DILI пов’язане з утворенням жовчних згустків і недостатністю жовчних проток [1].
Наразі немає схваленого лікування DILI, крім положення щодо скасування препарату, який спричинив DILI, й уникання повторного контакту з цим лікарським засобом. Однак, якщо дисфункція печінки зберігається, терапевтичні втручання стають необхідними. У таких випадках широко використовується урсодезоксихолева кислота (УДХК) як монотерапія, так і в комбінації з іншими препаратами, а також глюкокортикоїдами при тяжких імуноалергічних реакціях [2].
Нещодавній систематичний огляд Robles-Díaz і співавт. [3] підтвердив припущення, що УДХК має позитивний вплив не лише тоді, коли застосовується для лікування, але й коли призначається для профілактики DILI. Однак остаточні висновки були обмежені недоліками дизайну наявних досліджень. Незважаючи на те що УДХК відоміша як антихолестатичний засіб, не було виявлено жодної різниці в позитивній відповіді між «гепатоцелюлярним» і «холестатичним» типами DILI [3]. Цей факт, безперечно, відображає численні гепатопротекторні властивості УДХК, які виходять за межі її антихолестатичної дії, що робить препарат потенційно корисним за різного перебігу DILI.
У цій статті обговорюється ефективність УДХК у широкому спектрі DILI. Ми розглядаємо, як її результативність погоджується з різними властивостями, що лежать в основі гепатопротекторної дії УДХК, підкреслюючи їхній зв’язок з окремими патогенетичними механізмами, що беруть участь у розвитку DILI. Цей підхід спрямований на створення більш раціональної та систематичної основи для потенційного використання цього гепатопротекторного препарату при різних типах DILI.
Механістична основа позитивного впливу УДХК при DILI
Механізми позитивного впливу УДХК при гепатоцелюлярному DILI
Гепатоцелюлярне DILI часто має на увазі апоптоз та/або некроз, які пов’язані з ішемічними, токсичними або імуноопосередкованими механізмами загибелі клітин [1]. Ці пошкодження призводять до оксидативного стресу, мітохондріальної дисфункції, стресу ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) та імуноопосередкованої атаки з боку як уродженої, так і адаптивної імунної системи [4]. Ці патогенетичні механізми переплітаються, створюючи кілька замкнутих циклів ураження печінки (рис. 1) [5].
Лікарський засіб або його активні метаболіти здатні уразити гепатоцити декількома шляхами. Вони охоплюють пряме ушкодження або імуноопосередковані атаки як уродженої, так і адаптивної імунної системи. Пошкодження мітохондрій виникає внаслідок прямого хімічного впливу лікарського засобу або опосередкованого впливу активних форм кисню, яке спричиняє утворення мітохондріальних пор. Це запускає внутрішні (мітохондріальні) шляхи загибелі клітин, які призводять до апоптозу або некрозу, залежно від рівня виснаження АТФ. Реактивні метаболіти лікарських засобів можуть діяти як гаптени, запускаючи адаптивну імунну відповідь шляхом ковалентного зв’язування з білками. Ці гаптен-білкові комплекси презентуються дендритними клітинами наївним Th- і Tc-лімфоцитам в асоціації з молекулами MHC I або II класу відповідно. Активовані таким чином Тс-клітини вивільняють або експресують на своїй плазматичній мембрані цитокіни, що взаємодіють з рецепторами смерті на гепатоцитах, запускаючи шлях зовнішнього апоптозу. Реактивні метаболіти ліків або значний уміст активних форм кисню, які генеруються сусідніми мітохондріями, спричиняють стрес ЕР, який запускає додаткові проапоптичні сигнали, що посилюють апоптоз гепатоцитів. Втрата цілісності мембрани на тлі некрозу призводить до вивільнення DAMP з різних внутрішньоклітинних компартментів. Це запускає вроджену імуноопосередковану відповідь через TLR-опосередковану активацію Купферових клітин, що призводить до вивільнення цитокінів. Останні залучають і активують нейтрофіли, натуральні кілери, макрофаги, які спричиняють загибель гепатоцитів. УДХК втручається в ці патогенетичні механізми на багатьох рівнях завдяки своїм антиоксидантним, протизапальним, антиапоптотичним, антинекротичним, мітопротекторним, імуномодулювальним властивостям і здатності зменшувати стрес ЕР.
Ураження мітохондрій унаслідок прямого хімічного впливу медикаментозного засобу з наступною мітохондріальною генерацією активних форм кисню призводить до утворення мітохондріальних пор і вивільнення з мітохондрій проапоптотичних факторів, які активують виконувальні каспази.
Це запускає так званий внутрішній шлях апоптозу, який може призвести до некрозу, а не апоптозу за умови значного виснаження АТФ через масивне ураження мітохондрій [4]. УДХК ефективно протидіє цим патологічним механізмам, діючи як мітотропний поглинач активних форм кисню й індукуючи гепатоцелюлярні антиоксидантні ферменти через підвищення регуляції головного редокс-чутливого транскрипційного фактора Nrf2 [6].
Корисні властивості УДХК при холестатичній DILI
Етіологічні агенти, які залучені у виникнення холестатичної DILI, включають:
- сам препарат або його активні метаболіти;
- вторинно накопичені жовчні кислоти, які можуть призвести до апоптозу або некрозу, залежно від їх внутрішньоклітинного вмісту [11].
УДХК має унікальні захисні властивості, які послаблюють усі перелічені процеси. Вона заміщує собою цитотоксичні ендогенні жовчні кислоти, внаслідок чого їхній гепатоцелюлярний і біліарний склад стає набагато менш токсичним [12]. УДХК покращує здатність організму виводити як жовчні кислоти, так і препарат, який спровокував DILI, модулюючи експресію транспортерів у печінці, нирках і кишківнику. Вона знижує гепатоцелюлярний уміст цих сполук шляхом пригнічення поглинання та прискорення їх доставлення в синусоїдальну кров, що сприяє нирковій екскреції [12].
Залежно від тяжкості холестазу накопичені цитотоксичні жовчні кислоти здатні індукувати некроз або апоптоз, а УДХК має численні специфічні механізми захисту від цього [12].
УДХК підвищує стійкість плазматичної мембрани ще до пошкодження жовчними кислотами, вбудовуючись у ліпідні бішари; після амінування та набуття аніонної форми вона відштовхує негативно заряджені жовчні кислоти [13].
Жовчні кислоти запускають внутрішні (опосередковані мітохондріями), зовнішні (опосередковані рецепторами смерті) й EР-опосередковані механізми апоптозу. Як зазначено вище, УДХК має антиапоптотичні здатності протидіяти всім цим механізмам [8].
Згадані антиоксидантні й антиапоптотичні властивості УДХК в гепатоцитах, як очікується, також стосуються холангіоцитів. Це особливо важливо, оскільки холангіоцити мають низький уміст глутатіону, а отже, є високочутливими до проокисних препаратів, особливо тих, що виснажують глутатіон.
Нарешті, УДХК має унікальні властивості, які послаблюють ураження холангіоцитів, індуковане жовчними кислотами, при обструктивному DILI (рис. 1 і 2):
- УДХК стимулює біліарну екскрецію фосфоліпідів, опосередковану мультирезистентним протеїном-3 (Mrp3); фосфоліпіди утворюють змішані міцели із жовчними кислотами, знижуючи таким чином уміст високотоксичних мономерів жовчних кислот у жовчі;
- УДХК сприяє виведенню бікарбонату (HCO3–) за допомогою аніонообмінника-2 (АЕ2), посилює протоковий холерез, збагачений HCO3–, сприяє розведенню цитотоксичних жовчних кислот і формує так звану парасольку HCO3– – лужний шар, який допомагає утримувати жовчні кислоти в недифузійних аніонних формах, запобігаючи їх пасивній дифузії в холангіоцити як нейтральних ліпофільних молекул.
УДХК зазнає екстенсивної холегепатичної рециркуляції після біліарної екскреції із жовчю, індукуючи гіперхолерез, збагачений HCO3–, що додатково сприяє розведенню та нейтралізації жовчних кислот [5].
Отже, УДХК має антиоксидантні, протизапальні, антиапоптотичні, антинекротичні, мітопротекторні, імуномодулювальні, антихолестатичні властивості та здатність зменшувати стрес ЕР, що робить її універсальним засобом для пом’якшення практично всього спектра уражень, пов’язаних з DILI.
Виведенню фосфоліпідів за допомогою MDR3 перешкоджають деякі препарати або сам холестаз. Це обмежує утворення змішаних міцел із жовчними кислотами та холестерином, що призводить до підвищення концентрації високоцитотоксичних мономерних жовчних кислот у жовчі. Функція холангіоцелюлярного Cl-/HCO3–антипортера, AE2, також може порушуватися, що призводить до розпаду так званої парасольки HCO3-. Цей шар HCO3- утримує жовчні кислоти в їхніх аніонних, недифузійних формах (жовчні солі), запобігаючи пошкодженню холангіоцитів. УДХК стимулює MDR3-опосередковану екскрецію фосфоліпідів та AE2-опосередковану протокову екскрецію HCO3-, пом’якшуючи таким чином вплив цитотоксичних жовчних кислот на холангіоцити.
УДХК у лікуванні та профілактиці DILI
Експериментальні дані
Існують переконливі докази гепатопротекторного впливу УДХК при численних експериментальних гепатопатіях. Основна увага зосереджена на її добре відомих антихолестатичних властивостях, зокрема на здатності протидіяти цитотоксичності жовчних солей. Продемонстровано, що УДХК зменшує вивільнення прозапальних цитокінів, оксидативний стрес, гепатоцелюлярну смерть, гепатоцелюлярний уміст цитотоксичних жовчних кислот у гризунів [15, 16]. Зазначений позитивний ефект було відтворено в експериментальних моделях позапечінкового та внутрішньопечінкового холестазу, індукованого перев’язуванням жовчних проток [17]. Хоча роль УДХК в експериментальному DILI менш вивчена, кілька досліджень продемонстрували позитивні ефекти УДХК в доклінічних моделях. Наприклад, у гризунів різні форми випуску УДХК забезпечували захист гепатоцитів від гепатотоксичної дії метотрексату [19], амоксициліну/клавуланату [20], такролімусу [21], гентаміцину [22], циклоспорину А [23], чотирихлористого вуглецю [24], вальпроату/карбамазепіну [25], етанолу [26], ізоніазиду та рифампіцину [27]. Позитивний вплив УДХК переважно зумовлений її антиоксидантними, протизапальними й антиапоптотичними властивостями. Наведені дані підкріплюють доцільність застосування УДХК не тільки при холестатичному, але й при гепатоцелюлярному типі DILI.
Клінічні докази
Хоча більшість настанов і рекомендацій з лікування DILI підкреслюють потенційні переваги УДХК у лікуванні холестатичної форми DILI (табл. 1) [28-31], ще бракує переконливих доказів контрольованих досліджень, що підтверджують її систематичне застосування. Наприклад, у настановах EASL з DILI зазначається, що ефективність УДХК у зменшенні тяжкості ураження печінки не може вважатися обґрунтованою, а докази є непереконливими, оскільки вони отримані в дослідженні серії випадків та окремих клінічних випадках [30]. Навіть враховуючи зазначені обмеження, окремі дані дають змогу припустити, що терапевтичне застосування УДХК здатне покращити функціональні печінкові проби не лише при ідіосинкратичному холестатичному DILI, але й при гепатоцелюлярному DILI. Крім того, УДХК може використовуватись як профілактичний засіб, коли її призначають одночасно з потенційно гепатотоксичними препаратами [3].
Таблиця. Положення деяких практичних настанов щодо застосування УДХК при DILI
Тож емпіричне застосування УДХК при холестатичному DILI сприяє полегшенню симптомів і зменшенню біохімічних ознак холестазу. Через відсутність альтернативних засобів для лікування цієї клінічної картини, слід розглянути доцільність призначення УДХК у клінічній практиці. Повідомляються переваги застосування УДХК при гепатоцелюлярній DILI, що свідчить про її широкі гепатопротекторні властивості. Завдяки цим додатковим здібностям, окрім антихолестатичних ефектів, УДХК може забезпечити унікальну терапевтичну перевагу для пацієнтів, які страждають на гепатоцелюлярне DILI.
Висновки
УДХК є багатогранним препаратом з великою кількістю гепатопротекторних властивостей і високим профілем безпеки щодо несприятливих подій. Відсутність контрольованих досліджень і систематичного застосування УДХК в описаних випадках варто вважати основною причиною обмеження даних [46]. Слід з обережністю робити висновки, доки не будуть застосовані стандартизовані методи оцінювання причинно-наслідкових зв’язків, які дадуть змогу отримати надійні й узгоджені між собою дані. Тим часом непрямі докази демонструють, що УДХК може бути корисною як при холестатичному, так і при гепатоцелюлярному DILI. Вона також може бути профілактичним засобом у разі застосування препаратів або схем лікування з високим гепатотоксичним потенціалом (наприклад, протитуберкульозні засоби). Ми закликаємо клініцистів розглянути можливість призначення УДХК як безпечного терапевтичного засобу для пацієнтів з DILI.
Література
Bessone F., et al. Ursodeoxycholic acid for the management of drug-induced liver injury: role of hepatoprotective and anti-cholestatic mechanisms. J. Clin. Transl. Hepatol. 2025; 13 (2): 162-168. doi: 10.14218/JCTH.2024.00325.
Повний список літератури знаходиться в редакції.