Терапевтичний потенціал рифаксиміну при захворюваннях печінки

Стаття у форматі PDF

Автор: Ігор Миколайович СКРИПНИК, доктор медичних наук, професор, президент ГО «Українська гастроентерологічна асоціація», проректор із науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Полтавського державного медичного університету

Рифаксимін є похідним рифаміцину з покращеними фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями. Завдяки піридоімідазольному кільцю він практично не абсорбується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), але є розчинним у жовчних солях, має широкий спектр протимікробної активності поряд з високим профілем безпеки (рис. 1). Спочатку рифаксимін було представлено для лікування інфекційної діареї, потім – діареї мандрівників, а тепер застосовується в терапії інфекційних захворювань ШКТ.

Рифаксимін пригнічує синтез бактеріальної РНК шляхом зв’язування з β-субодиницею ДНК-залежної РНК-полімерази. Препарат активний проти низки аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних збудників, а також протозойних інфекцій. Не здатний до абсорбції, він діє майже виключно в ШКТ та має незначний рівень концентрації в крові після перорального застосування. У зв’язку з цим рівні рифаксиміну в калі є в 160-250 разів вищими за мінімальну інгібувальну концентрацію (МІК90) для більшості кишкових патогенів. Клінічне застосування рифаксиміну дедалі розширюється, оскільки розуміння ролі кишкової мікробіоти (КМ) у патогенезі численних захворювань ШКТ зрос­тає. Лікувальні ефекти рифаксиміну при кишкових захворюваннях і печінковій енцефалопатії (ПЕ) відомі. Чи має рифаксимін певний вплив на інші хвороби печінки, підсумовано в цьому огляді.

Загальна фармакокінетика, фармакологія та властивості

Фармакокінетика рифаксиміну залежить від поліморфізму, натепер препарат застосовується в поліморфній формі α. Ізотопні дослідження показали, що препарат концентрується переважно в ШКТ. Пік радіоактивності досягався через 0,5; 2 та 7 годин у шлунку, тонкій і сліпій/товстій кишці відповідно й був незначним у більшості інших органів, за винятком печінки та нирок, де можна було визначити 0,01% від уведеної дози. Наявність запальних або виразкових змін слизової оболонки кишківника не впливає на абсорбцію рифаксиміну.

Кілька досліджень показали, що модифікація КМ рифаксиміном може зумовлювати зміни у складі жовчних кислот і модулювати функцію мікробіому. Рифаксимін збільшує кількість корисних бактерій, як-от Lactobacillus і Faecalibacterium prausnitzii, та має корисний «еубіотичний» ефект. Порушення нормального КМ збільшує проникність кишківника, а знижений рівень жовчних кислот посилює транслокацію кишкових бактерій шляхом зменшення кількості білків щільного з’єднання між клітинами кишкового епітелію, як-от оклюдин і zonula occludens-1 (ZO-1). Найважливіші біологічні ефекти рифаксиміну пов’язані з пригніченням прикріплення й інтерналізації бактерій, а також зниженням рухливості бактерій і гена вірулентності. Механізми дії рифаксиміну на кишкові бактерії узагальнено на рисунку 2.

Рифаксимін діє на вісь кишківник – печінка – мозок шляхом модифікації КМ, яка є важливим ядром цієї осі, та використовується для запобігання рецидиву ПЕ. КМ впливає на сигнальний шлях нейронів дорсального вагусного комплексу, котрий запускає шлунково-кишкову реакцію через блукливий нерв. У пацієнтів із цирозом, які отримували рифаксимін, спостерігали вищу активацію ділянок мозку на функціональній МРТ.

Завдяки пригніченню функції нейтрофілів і своїй протизапальній дії рифаміцини використовують­ся при хронічних артритах, як-от ювенільний ревматоїдний артрит, а також анкілозивний спондиліт. Рифаксимін здійснює протизапальну дію через вплив на кишковий прегнановий Х-рецептор (PXR) і на шлях ядерного транскрипційного фактора κВ (NF-κВ). Отже, рифаксимін проявляє протимікробну активність, регулює кишкову флору, відновлює кишковий бар’єр, послаблює запалення та модулює імунну функцію кишківника. Механізми дії рифаксиміну на ШКТ узагальнено на рисунку 3.

Рифаксимін у разі цирозу печінки та пов’язаних з ним ускладнень

Печінка має тісний зв’язок з кишківником шляхом вивільнення жовчних кислот і транспортування імунореактивних і поживних речовин у системний кровообіг, що визначається як вісь кишківник – печінка. КМ має першочергове значення в патогенезі цирозу, а порушення регуляції кишкової мікробної активності пов’язане з декомпенсацією цирозу. Дисбаланс між здоровими та патогенними кишковими бактеріями на користь прозапальних і видів, що продукують аміак, як-от Enterobacteriaceae, Firmicutes, Archaea та Prevotella, призводить до підвищеного рівня ендотоксинів у плазмі. Кишковий ендотоксин є вирішальним фактором системного запалення та фіброгенезу при захворюваннях печінки й пов’язаний з тяжкістю цирозу. На моделях щурів показано, що антибіотики захищають від алкоголь-асоційованих захворювань печінки та знижують смертність тварин шляхом зменшення вироблення кишкового ендотоксину. З огляду на чинники резистентності й пов’язані з використанням антибіотиків побічні ефекти припускають, що рифаксимін може безпечно уповільнити прогресування цирозу та запобігти ускладненням, пов’язаним із традиційними препаратами. Імовірні механізми дії рифаксиміну в контексті цирозу печінки узагальнено на рисунку 4.

  • Цироз печінки

Рифаксимін може знижувати тиск у портальній вені шляхом зниження рівня ендотоксинів у плазмі, запобігати ускладненням і подовжувати виживання в пацієнтів з декомпенсованим цирозом.
Препарат посилює специфічну реакцію на патогени та сприяє відновленню кишкового бар’єра, а також знижує ризик інфекції та запалення в крові, що відповідає за зниження бактеріальної транслокації й ендотоксемії.

  • Фіброз печінки

Рифаксимін має потенціал у зменшенні фіброгенезу, спричиненого компонентами КМ, головним чином шляхом модулювання активації toll-подібного рецептора-4 (TLR4) за рахунок ліпополісахаридів (ЛПС), що забезпечує меншу генерацію фібронектину з активованих зірчастих та ендотеліальних клітин. Лікування рифаксиміном може зменшити перекисне окиснення ліпідів і спричинене ЛПС відкладення заліза в паренхімі печінки, запобігти пошкодженню клітин, індукованому активними формами кисню (АФК), і фероптозу. Вироблення АФК у процесі фероптозу зумовлює фіброгенну активацію зірчастих клітин печінки, що зрештою призводить до розвитку фіброзу печінки, цирозу та раку. Рифаксимін знижує експресію рецептора трансферину-1 – білка, що сприяє поглинанню заліза клітинами, та збільшує експресію феропортину й феритину H – білків, які беруть участь у експорті та зберіганні заліза.

  • Інфекції

Близько 25-40% госпіталізованих із цирозом печінки пацієнтів страждають від бактеріальних інфекцій, що призводить до подальших епізодів декомпенсації (рецидивних кровотеч з варикозно розширених вен і гепаторенального синдрому). Близько 31% цих інфекцій, основною причиною розвитку яких вважається бактеріальна транслокація, припадає на спонтанний бактеріальний перитоніт.

Рифаксимін має потенціал щодо профілактики інфекцій. Він значно знижує середні рівні прозапальних цитокінів, як-от фактор некрозу пухлин-α й інтерлейкін-6 (ІЛ-6), і одночасно підвищує рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 у сироватці крові та сприяє зниженню частоти рецидивів спонтанного бактеріального перитоніту.

  • Портальна гіпертензія та її ускладнення

Портальна гіпертензія (ПГ) є основним ускладненням цирозу. Фіброз, нодуляризація паренхіми та розвиток синусоїдальної ендотеліальної дисфункції призводять до підвищеного опору портальному кровотоку, портосистемної гіпертензії та провокують системні серцево-судинні зміни. ПГ та бактеріальна транслокація мають взаємний вплив, тому лікування бактеріальної транслокації розглядають як терапевтичну стратегію при ПГ. Рифаксимін (1200 мг) знижує тиск у портальній вені, що пов’язано зі зниженням рівня ендотоксемії в плазмі.

Рифаксимін може знижувати рівень ендотоксинів, покращувати кровообіг і полегшувати функціональну ниркову недостатність, що часто трапляється при цирозі з асцитом. Приймання рифаксиміну в поєднанні з мідодрином для лікування рефрактерного асциту покращує середній артеріальний тиск і сприяє зниженню маси тіла поряд зі зниженням рівнів креатиніну та сечовини, збільшує середню загальну виживаність. Пацієнти, які отримують терапію рифаксиміном, мають меншу ймовірність виникнення кровотечі з варикозно розширених вен і рецидивів ПЕ.

  • МАСХП

Метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП) є другою причиною цирозу та найпоширенішим невірусним захворюванням печінки, що вражає понад мільярд людей у всьому світі. Її розглядають як частину метаболічного синд­рому, що охоплює стеатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит, а також різні ступені фіброзу печінки. Bacteroidetes і Firmicutes – два домінантні типи бактерій КМ. Багато досліджень показали зменшення кількості Bacteroidetes і збільшення – Firmicutes у пацієнтів з ожирінням і метаболічним синдромом. У пацієнтів з МАСХП спостерігаються надмірний ріст бактерій тонкої кишки, збільшення кишкової проникності, змінений склад КМ і транслокація ЛПС та ендотоксинів у портальну циркуляцію. Рифаксимін може пригнічувати запалення, опосередковане ЛПС, і пригнічувати надмірний ріст грамнегативних кишкових бактерій з метою лікування МАСХП.

Приймання рифаксиміну (1100 мг/день) у пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом забезпечує значне зниження рівнів АЛТ, АСТ, ендотоксинів і TLR4 у сироватці крові, а також зниження рівня фіброзного маркера CK-18, що демонструє вплив препарату на послаблення фіброзу в пацієнтів з МАСХП.

Пов’язані з алкоголем захворювання печінки

Алкогольну хворобу печінки (АХП) зазвичай розглядають як багатогранне захворювання, і дедалі більше доказів свідчать про те, що клітини Купфера (КК) відіграють вирішальну роль у патогенезі та прогресуванні АХП. КК, різновид макрофагів печінки, є не лише щитом від чужорідних, токсичних та інфекційних агентів, що потрапляють у портальну кров, але й беруть участь у патогенезі хвороб печінки. КК можуть активуватися ендотоксином і ЛПС, що походять з кишківника, тому рифаксимін пропонується як терапевтичний засіб при АХП. Рифаксимін (1200 мг/день) поряд зі зменшенням ендотоксемії нормалізує тромбоцитопенію, пов’язану з алкогольним цирозом. Тривале лікування рифаксиміном (1200 мг/день протягом 5 років) може знизити ймовірність розвитку ускладнень, пов’язаних з ПГ, та покращити виживання пацієнтів з декомпенсованим цирозом, пов’язаним з алкоголем.

Застосування рифаксиміну при інших захворюваннях

Рифаксимін має антипроліферативні властивості. Було досліджено, що пацієнти, які довгостроково його приймали, мали на 59,42 та 70,37% нижчий ризик раку товстої кишки та стравоходу порівняно з пацієнтами, які отримували лактулозу.

Відомо, що КМ пов’язаний з кількома автоімунними хворобами, як-от запальні захворювання кишківника (ЗЗК), розсіяний склероз і цукровий діабет 1-го типу. Є припущення, що рифаксимін може пригнічувати розвиток анкілозивного спон­диліту, індукованого протеогліканами, шляхом зниження активації шляху TLR4/NF-κB, який регулює та зменшує кількість патогенів з КМ.

При використанні рифаксиміну підвищується рівень бутирату в мозку шляхом модуляції КМ і вивільнення мікроглією протизапальних факторів. Тому рифаксимін може бути ймовірною стратегією лікування когнітивних порушень і депресії.

Лікувальні ефекти рифаксиміну при ПЕ, ЗЗК, синдромі подразненого кишківника й інфекції Clostridium difficile висвітлено в інших джерелах, тому вказані аспекти в цьому огляді не розглядалися.

Висновок

Наразі рифаксимін схвалено для лікування різноманітних захворювань травної системи та профілактики рецидивів ПЕ в пацієнтів із цирозом. Рифаксимін має протимікробну активність, регулює кишкову флору, відновлює кишковий бар’єр, пом’якшує запалення та модулює імунну функцію кишківника. Тому можливо, що рифаксимін може опосередковано впливати на захворювання печінки й іншу патологію через вплив на медіатори комунікації кишково-печінкової осі. Література обмежується даними невеликих клінічних випробувань, тому терапевтичний потенціал рифаксиміну продовжує досліджуватися.

Література

Yang W., Guo G., Sun C. Therapeutic potential of rifaximin in liver diseases. Biomed. Pharmacother. 2024; 178: 117283. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117283.

Повний список літератури – в редакції.

Категорії

Рубрики