Сучасні підходи до діагностики та лікування целіакії
Підготувала канд. біол. наук Олександра Демецька
Целіакія є автоімунним захворюванням, що спричинене глютеном у генетично схильних осіб з поширеністю в загальній популяції від 0,75 до 1,6%. Основним методом лікування є елімінаційна дієта, що передбачає виключення з раціону продуктів, які можуть містити глютен. Целіакія, стійка до дієти, може зумовлювати серйозні ускладнення. Розширення знань про патогенез хвороби може сприяти розробленню нових терапевтичних стратегій як для пацієнтів з легким перебігом, так і для тих, хто стійкий до дієти.
Етіопатогенез
Целіакія розвивається внаслідок аномальної імунної відповіді на білки проламіни, котрі мають загальну назву «глютен» і містяться в насінні зернових рослин, як-от жито, пшениця, ячмінь і овес (гліадин, секалін, гордеїн, авенін відповідно). Зазвичай хворі відчувають різноманітні глютенозалежні симптоми та страждають на ентеропатію, а також мають специфічні антитіла й антигени гістосумісності [1, 2].
Ризик розвитку целіакії становить 4,5-7,5% серед родичів першого ступеня та 2,3-2,6% – другого ступеня споріднення. Хворобу частіше діагностують у жінок, аніж у чоловіків, які були родичами першого ступеня хворих на целіакію (8,4 проти 5,2%) [68-70].
Глютен частково розщеплюється в шлунку пепсином. Отримані таким чином довголанцюгові білкові фрагменти після контакту зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) виявляють значну імуногенність, спричиняючи підвищення концентрації запальних інтерлейкінів (IL) у крові [97].
Патогенез целіакії надзвичайно складний і ще до кінця не вивчений. Загалом під час складної імунної реакції більшість клітин, які беруть участь у запальних процесах, активуються з погляду як клітинної, так і гуморальної відповіді (рис.).
Класифікація
Хронічне запалення при целіакії призводить до поступових змін слизової оболонки дванадцятипалої кишки. Залежно від клінічної картини й додаткових тестів визначено кілька форм целіакії: типову, атипову, безсимптомну, потенційну та рефрактерну [16, 17].
Типову целіакію діагностують на підставі кишкових симптомів (втрата ваги, хронічна діарея, біль у животі, блювання, метеоризм, стеаторея), атрофії ворсинок (тип 3 за Маршем), наявності характерних антитіл, а також антигенів гістосумісності HLA-DQ2 або -DQ8.
Атипова целіакія відрізняється від типової наявністю позакишкових симптомів і відсутністю класичних симптомів. Найчастішими позакишковими симптомами є анемія (3-30%), залізодефіцитна анемія (40%), дефіцит фолієвої кислоти (20%), дефіцит вітаміну В12 (17%). Серед хворих на целіакію дефіцит жиророзчинних вітамінів А, D, К, Е та підвищений рівень амінотрансфераз спостерігаються частіше, ніж у загальній популяції [18]. Остеопенія (54%) й остеопороз (12%), переважно внаслідок дефіциту вітаміну D (34%) і гіпокальціємії, призводять до тетанії та є одними з найпоширеніших ускладнень, які можуть бути першими симптомами хвороби [19-24].
При безсимптомній целіакії спостерігаються лише наявність сироваткових антитіл (імуноглобулінів А – IgA) проти тканинної трансглутамінази (tTG), ендомізіуму (EMA) та дезамінованих пептидів гліадину (DGP), а також атрофія ворсинок, виявлена в дуоденальних біоптатах.
Потенційна целіакія характеризується наявністю характерного антигена гістосумісності й підвищеним рівнем антитіл до tTG, EMA та DGP, але не ентеропатією. Це стосується осіб, які в минулому мали симптоми глютеночутливої ентеропатії. Пацієнти з потенційною целіакією мають ризик атрофії ворсинок [2, 48].
Якщо пацієнт, незважаючи на дотримання суворої безглютенової дієти протягом 12 місяців, не досягає регенерації ворсинок, то йдеться про рефрактерну целіакію [49-51].
У дітей спостерігається чимало різних симптомів з боку ШКТ, як-от діарея, здуття живота та біль у животі, а також закреп, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання й диспепсія. Можуть бути наявні такі позакишкові симптоми, як синдром мальабсорбції, затримка розвитку, низький зріст, дефекти зубної емалі, біль у суглобах, анемія, зміни настрою, погіршення пам’яті й уваги тощо [44-47].
Пацієнти з целіакією також можуть страждати на супутні хвороби: цукровий діабет 1-го типу (7%), хворобу Дюрінга (3%), захворювання щитоподібної залози (5-21%), нервово-психічні розлади (3,9-35,9%). Без належного лікування можливий розвиток злоякісних пухлин (раку стравоходу, Т-клітинної лімфоми тонкої кишки тощо).
Діагностика
Відповідно до критеріїв Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) 2012 року діагноз ґрунтується на клінічній картині й атрофії кишкових ворсинок 2-го або 3-го типу за шкалою Марша (біопсія рекомендована у верхніх відділах ШКТ). Крім того, діагностичними критеріями є специфічні антитіла (анти-tTG або анти-DGP) у концентраціях, які перевищують норму щонайменше втричі, а також підвищений рівень антитіл до EMA (анти-ЕМА) та наявність специфічних антигенів гістосумісності HLA-DQ2 або -DQ8.
Можна уникнути біопсії в педіатричних пацієнтів, якщо вони мають рівень антитіл IgA проти tTG у 10 разів вищий за верхню межу норми, а також високий рівень анти-EMA та відповідають генетичним критеріям [163].
У змінах ESPGHAN 2020 року акцентується на визначенні антитіл до tTG та загального рівня IgA через його частий дефіцит у хворих на целіакію. Водночас низький уміст антитіл IgA проти tTG може бути наслідком загального дефіциту IgA та призвести до хибнонегативного результату.
У дітей і підлітків одночасне виявлення 10-разового підвищення верхньої межі антитіл IgA до tTG з нормальним рівнем загального IgA та типовою клінічною картиною дає змогу діагностувати целіакію без необхідності гістології дванадцятипалої кишки.
У дорослих для діагностики целіакії необхідна наявність типових гістологічних змін. Генетичні тести, що оцінюють наявність антигенів HLA-DQ2 та -DQ8, використовують для виключення целіакії в осіб, які дотримуються безглютенової дієти.
Зазначені діагностичні критерії підтримує Американська колегія гастроентерологів (ACG). Тести на кишкову проникність не рекомендуються для діагностики целіакії через низькі чутливість і специфічність [1, 61].
Тим часом тривають пошуки нових генетичних детермінант целіакії.
Серологічний контроль рекомендується проводити що 3-6 місяців протягом першого року після встановлення діагнозу, а потім що 1-2 роки. Відсутність нормалізації рівня антитіл протягом 12 місяців указує на забруднення споживаної їжі глютеном або на рефрактерну целіакію [2, 49, 51, 57-63].
Безглютенова дієта як основний метод терапії
Основним методом лікування целіакії є елімінаційна дієта, яка передбачає виключення з раціону харчових продуктів, виготовлених із пшениці, жита та ячменю [61]. Існує багато суперечок щодо вживання вівса при целіакії, оскільки авенін не має епітопів, які вважаються джерелом імунологічної реакції [192].
Сучасні дослідження демонструють, що споживання 10 мг глютену щодня в пацієнтів із целіакією не має спричиняти загострення хвороби, хоча в деяких випадках добова доза може бути в кілька разів вищою [193-196]. Стандарти сертифікації дозволяють уміст клейковини 20 ppm (20 мг на кілограм продукту) в так званих безглютенових продуктах і 100 ppm у продуктах з низьким умістом глютену [197].
Безглютенові продукти мають нижчий уміст білка та клітковини, а також меншу харчову цінність порівняно з їхніми аналогами, що містять глютен. Погано збалансована беглютенова дієта може призвести до дефіциту амінокислот, вітамінів (A, B1, B6, В9, B12, E та D) й електролітів (головним чином заліза, цинку, кальцію та магнію) [207-210].
Кишкова мікробіота відіграє активну роль у процесі перетравлення глютену. У хворих на целіакію, особливо тих, хто не дотримується безглютенової дієти, було продемонстровано наявність більшої кількості бродильних бактерій у кишківнику [102]. Слід також зазначити, що запровадження безглютенової дієти призводить до збільшення кількості ентеробактерій, зокрема кишкової палички (Escherichia coli), з одночасним зниженням кількості біфідобактерій (Bifidobacter spp.) як у хворих на целіакію, так і в здорових осіб. Отже, виключення глютену з дієти може спричинити несприятливі зміни в кишковій флорі [108-113].
Водночас у більшості випадків постійне дотримання безглютенової дієти, особливо в пацієнтів молодого віку, забезпечує повне відновлення ворсинок і розсмоктування запального інфільтрату, навіть незважаючи на слідові кількості глютенової контамінації в їжі [214]. В осіб віком понад 60 років гістологічні зміни можуть не зазнати повної ремісії навіть попри суворе дотримання безглютенової дієти [215, 216].
Нові потенційні стратегії лікування
Використання бактерійних ендопептидаз
Одним з нових запропонованих методів лікування є використання ендопептидаз, які природно виробляються штамами бактерій і грибами та які здатні перетравлювати збагачені проламіном білкові фрагменти [113].
Подальші дослідження сприяли відкриттю ендопептидаз, які ефективно розщеплюють глютен у верхніх відділах ШКТ. Нині тривають клінічні випробування перорального введення ендопептидази Aspergillus niger, а також суміші ендопептидаз, отриманих з бактерії Sphingomonas capsulata та насіння ячменю.
Було розпочато дослідження модифікованої ендопептидази Alicyclobacillus sendaiensis, яка ефективно руйнує зв’язок між проліном і глутаміном і продемонструвала високу ефективність у перетравленні значної кількості глютену [244, 245].
Модифікація імунної відповіді
Тривають дослідження пробіотичних штамів (переважно Bifidobacterium spp.), які зменшують запальний процес. Показано, що вони знижують рівень фактора некрозу пухлин-α (TNF-α), кількість інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ) і рівень антитіл у пацієнтів із целіакією порівняно з групою пацієнтів, які не отримували пробіотики [246-249].
Існує декілька повідомлень про випадки успішного використання антитіл проти TNF-α при рефрактерній целіакії.
Перспективною також вважають системну стероїдну терапію, особливо за резистентності до дієти [250]. Численні дослідження показали ефективність будесоніду в пацієнтів з рефрактерною целіакією [253-255].
Застосування тофацитинібу (інгібітор Янус-кінази, здатний регулювати активність аномальних популяцій IEЛ) сприяло редукції симптомів хвороби, однак первинна імунологічна кінцева точка абсолютного зниження загальної кількості ІЕЛ не була досягнута, тоді як покращення слизової оболонки (вторинна кінцева точка) спостерігали в 4 із 6 пацієнтів. У всіх пацієнтів після припинення лікування спостерігався швидкий рецидив симптомів, включно зі втратою ваги, тоді як повторне запровадження терапії забезпечило швидке та повне покращення [267].
Тривають дослідження ефективності моноклонального антитіла проти IL-15 у дорослих пацієнтів з рефрактерною целіакією, а також полімерів і наночастинок глютену щодо розвитку імунної толерантності до глютену.
Інгібітори зонуліну
В осіб із целіакією контакт глютену зі слизовою оболонкою кишківника призводить до збільшення виділення зонуліну (білка, який регулює проникність кишкового бар’єра). Це зумовлює дисфункцію щільного з’єднання ентероцитів і підвищення проникності слизової оболонки [127, 281-283]. Для запобігання цим несприятливим подіям науковці розробили білкову речовину (ларазотиду ацетат) із властивостями, які регулюють щільні з’єднання між ентероцитами, модулюють міжклітинний натяг і пригнічують ефект зонуліну. Ларазотиду ацетат сприяє зменшенню проникності частково перетравлених фрагментів гліадину (спирторозчинної фракції глютену), що в підсумку забезпечує зниження імунної відповіді.
Інгібітори тканинної трансглутамінази-2
В експериментальних дослідженнях було показано, що повний уроджений дефіцит tTG2 призводить до численних ускладнень, як-от гломерулонефрит, спленомегалія та порушення фагоцитозу [294, 295]. Застосування селективного перорального інгібітора активованої tTG2 продемонструвало добрі результати, включно зі зменшенням пошкодження слизової оболонки порівняно з групою, яка отримувала плацебо [298, 299].
Висновки
Целіакія є системним автоімунним захворюванням і наслідком складних патогенетичних відповідей на глютен. Наразі єдиним визнаним методом лікування целіакії залишається дієта без глютену. Основними клінічними проблемами є рефрактерність до дієти та підвищений ризик розвитку неоплазії тонкої кишки. Триває пошук нових діагностичних маркерів і перспективних методів лікування.
Література
Kowalski M.K., et al. Celiac disease – narrative review on progress in celiac disease. Foods. 2025; 14 (6): 959. doi: 10.3390/foods14060959.