Стовпи сучасного немедикаментозного лікування метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки: дієта та фізична активність

Стаття у форматі PDF

Автор: Олена Олександрівна ПОГРЕБНЯК, терапевтка, клінічний дієтолог, лікарка УЗД Regional Klaudian Hospital (Млада-Болеслав, Чехія), кандидатка медичних наук, асистентка кафедри загальної практики – сімейної медицини Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, Україна), експертка ГО «Асоціація превентивної та антиейджинг медицини», член Європейської асоціації з вивчення печінки, Британської діабетичної асоціації, Асоціації дієтологів України

Стеатотичну хворобу печінки (СХП) визнано однією з провідних проблем світової гепатології через її надзвичайну поширеність і здатність прогресування до цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [21]. Останніми роками відбулася низка змін у парадигмі СХП, що зумовило суттєву модифікацію термінології з виділенням окремої нозології – метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки (МАСХП), яка ґрунтується на наявності кардіометаболічних факторів ризику. Вінцем перелічених нововведень стала всесвітня презентація практичної настанови Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL), Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) та Європейської асоціації з вивчення ожиріння (EASO) з лікування МАСХП [8]. У цьому документі докладно обговорюються діагностичні критерії МАСХП, скринінг ГЦК / цирозу печінки, а також наводяться нові підходи до лікування МАСХП, у тому числі сучасні погляди на немедикаментозну терапію, основними стовпами якої визнані нормалізація маси тіла, корекція харчування та збільшення рівня фізичної активності [15].

Дієтичні стратегії: різноманіття вибору

Основними та дієвими стратегіями зниження маси тіла з метою покращення стану печінки визнано різноманітні дієти, найпоширенішими з яких є середземноморська та дієта з обмеженням вуглеводів і жирів, DASH-дієта й інтервальне голодування.

Середземноморська модель харчування

Однією з найвивченіших моделей здорового харчування є традиційна середземноморська дієта, яка характеризується високим споживанням оливкової олії та корисних жирних кислот (мононенасичених жирів, ω₃-жирних кислот), овочів, фруктів, горіхів, насіння, бобових, цільного зерна, клітковини, риби/морепродуктів і низьким споживанням червоного та промислово обробленого м’яса [31]. Середземноморська дієта передбачає зменшення споживання насичених жирів, червоного (яловичина, баранина, свинина) та переробленого м’яса, ультрапереробленої їжі – продуктів, здатних спричиняти розвиток і прогресування МАСХП, ГЦК [11]. Типовими прикладами продуктів, багатих на насичені жири, є пальмова олія (що міститься переважно в промислово оброблених продуктах), вершкове масло, молочні продукти з високим умістом жиру, субпродукти та перероблене м’ясо (ковбаси, сосиски), а також торти, печиво, морозиво й інші солодощі. Ця дієтична стратегія також передбачає обмеження споживання доданого цукру – сахарози (столового цукру) й рафінованих вуглеводів (фруктоза та кукурудзяний сироп з високим умістом фруктози), які додаються до продуктів харчування, фруктових та інших напоїв [31]. Споживання доданих цукрів, особливо фруктози, відіграє важливу роль у розвитку МАСХП; зменшення їх уживання забезпечує зменшення стеатозу печінки [25]. Сприятливий вплив середземноморської дієти доведено в багатьох дослідженнях, у яких продемонстровано нормалізацію печінкових проб і зменшення стеатозу печінки, покращення стану серцево-судинної системи [10, 13], зворотний розвиток МАСХП [18]. Окрім значної доказової бази ефективності середземноморської дієти до її провідних переваг відносять можливість дотримання рекомендованого раціону протягом тривалого часу.

Завдяки таким особливостям загальні рекомендації щодо харчування хворих на МАСХП (2021) містили положення щодо доцільності дотримання саме середземноморської дієти (рис. 1) [9].

Дієти з низьким вмістом вуглеводів та жиру

Раціон з дуже низьким умістом вуглеводів, або кетогенна дієта, характеризується екстремальним обмеженням вуглеводів до <20-50 г/добу (10-25% від загальної калорійності) та високим умістом жирів і білків [30]. Цю надзвичайно обмежувальну дієту рекомендують застосовувати лише під наглядом медичного працівника та протягом обмеженого часу з подальшим поступовим збільшенням калорійності, вмісту вуглеводів і різноманітності їжі.

В одному рандомізованому контрольованому дослід­женні (РКД) доведено, що кетогенна дієта сприяє зменшенню накопичення жиру в печінці, зниженню рівнів глікемії, інсуліну й інсулінорезистентності, тригліцеридів і загального холестерину, аланінамінотрансферази (АЛТ), систолічного та діастолічного артеріального тиску порівняно з вихідними даними [22].

Але на сьогоднішній день жодне довгострокове РКД не дозволяє зробити висновки щодо безпечності та ефективності впливу кетогенної дієти у зменшенні фіброзу при МАСХП. Лише короткострокові дослідження довели, що дотримання надзвичайно низьковуглеводної дієти сприяє зниженню виразності стеатозу печінки у хворих на МАСХП у тій же мірі, як дотримання раціону зі стандартним обмеженням калорійності [30]. Цю дієту не рекомендується застосовувати в довгостроковій перспективі [8].

Раніше прихильники обмеження споживання вуглеводів і жирів завзято доводили переваги кожної з цих дієт, але нещодавно опублікований звіт продемонстрував марність сподівань послідовників обох стратегій: доведено, що в короткостроковій перспективі (≤6 місяців) використання гіпоенергетичної низьковуглеводної дієти сприяє значнішій втраті маси тіла порівняно з дієтою з низьким умістом жирів, але вже через 1-2 роки дотримання зазначених дієтичних рекомендацій жодні відмінності щодо маси тіла, вмісту ліпідів, глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), артеріального тиску в осіб, які дотримувалися низьковуглеводної та низькожирової дієт, були відсутні [12, 17].

Про які більш дієві дієтичні зміни, що можуть дотримуватися пацієнти в довгостроковій перспективі, можна говорити? Наприклад, про вище розглянуту середземноморську дієту, коли пацієнт отримує достатню кількість вуглеводів, жирів, харчових волокон, що говорить про загальну якість дієти, а не лише про кількість їжі, макроелементів та різкі обмеження, яких важко дотримуватися все життя.

Інтервальне голодування

Обмежене вікно для прийому їжі, яке також називають інтервальним голодуванням, визнане новою багатонадійною дієтичною стратегією, що може бути потенційно вигідною для хворих на МАСХП.
Інтервальне голодування протягом 2-3 місяців дає змогу зменшити стеатоз печінки, покращити антро­пометричні характеристики (індекс маси тіла: зважена середня різниця (ЗСР) -0,77 кг/м²; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -1,38 до -0,17; маса тіла: ЗСР -3,16 кг; 95% ДІ від -4,71 до -1,61; окружність талії: ЗСР -1,90 см; 95% ДІ від -3,51 до -0,29) і рівні АЛТ (ЗСР -9,10 Од/л; 95% ДІ від -12,45 до -5,75), тригліцеридів (ЗСР -20,83 мг/дл; 95% ДІ від -39,01 до -2,66), загального холестерину (ЗСР -7,80 мг/дл), HbA1c (ЗСР -0,14%; 95% ДІ від -0,20 до -0,08) та індексу HOMA-IR (ЗСР -1,21; 95% ДІ від -2,08 до -0,34) порівняно з контролем [24].

Доведено, що 12-тижневе інтервальне голодування з використанням елементів дієти 5:2 (звичайний режим харчування протягом 5 діб, а протягом інших 2 діб, які не слідують одна за одною, обмежують добову калорійність до 500 (жінки)  або 600 (чоловіки) ккал) є однаково ефективним у зниженні маси тіла та стеатозу у хворих на МАСХП порівняно з низьковуглеводною й високожировою дієтою [14]. В іншому дослідженні отримано подібні результати: 12-тижневе інтервальне голодування супроводжувалося однаковим зменшенням внут­рішньопечінкового вмісту тригліцеридів у хворих на МАСХП порівняно зі стандартним обмеженням калорійності раціону [28].

Метааналіз 8 РКД підтвердив, що інтервальне голодування з елементами дієти 5:2 асоційовано зі зменшенням жорсткості (відносний ризик (ВР) -0,32; 95% ДІ від -0,55 до -0,09; р<0,01) та стеатозу (ВР -39,83; 95% ДІ від -64,78 до -14,87; р<0,01) печінки [2]. Чергування днів з обмеженням калорій сприяє покращенню антропометричних показників, включаючи зростання безжирової маси тіла, зменшення окружності талії, жирової маси та загальної маси тіла (р<0,05) [2].

DASH-дієта

Дієтичний підхід для зупинення гіпертонії (Dietary Approaches to Stop Hypertension), відомий як DASH-дієта, активно пропагується Національним інститутом серця, легень і крові США з метою нормалізування артеріального тиску. План харчування DASH не потребує застосування спеціальних продуктів, а передбачає встановлення щоденних і щотижневих цілей у збільшенні споживання овочів, фруктів і цільних зерен, нежирних або знежирених молочних продуктів, риби, птиці, бобів, горіхів, рослинної олії [6]. DASH-підхід заснований на обмеженні продуктів з високим умістом насичених жирів (жирне м’ясо, жирні молочні продукти), солодких напоїв, солодощів із цукром, тропічних олій (кокосова, пальмова). Головною характерною ознакою DASH-дієти є обме­ження солі: рекомендовано вживати не більш як 2300 мг хлориду натрію протягом доби, але дієтологи підкреслюють, що щоденне споживання 1500 мг солі сприяє значнішому зниженню артеріального тиску, ніж добова норма у 2300 мг солі [6].

Різноманіття дієт: яка з них найефективніша?

Відповідь на це запитання намагалися знайти у великій кількості досліджень, у яких порівнювали ефективність і безпечність різних дієт. В одній такій роботі зіставляли результативність дієти, яка була запропонована Американською асоціацією серця (AHA), та раціону, який досліджувався в межах відомого дослідження Fatty Liver in Obesity (FLiO) й дістав назву FLiO-дієти [20]. Контрольна дієта, рекомендована АНА, передбачала 3-5 прийомів їжі на добу з умовно збалансованим розподілом макроелементів (50-55% загальної калорійності за рахунок вуглеводів, 15% – за рахунок білків, 30% – за рахунок ліпідів). FLiO-дієта заснована на прийомі їжі 7 разів на добу, включаючи сніданок, обід, вечерю, два перекуси вранці та два перекуси вдень. У FLiO-дієті домінують вуглеводи з низьким глікемічним індексом (40-45%), білки, переважно рослинного походження (25%), ліпіди у вигляді оливкової олії першого холодного віджиму, ω₃-жирні кислоти та природні антиоксиданти. Встановлено, що AHA- та FLiO-дієти сприяють зниженню маси тіла через 6 (-9,7% проти -10,1% відповідно), 12 (-6,7% проти -9,6%) і 24 (-4,8% проти -7,6%) місяці, а також значному покращенню антропометричних і біохімічних показників [20]. Наприкінці спостереження підтримання FLiO-дієти забезпечувало значніше зниження АЛТ, зменшення жорсткості печінки та вірогідне підвищення рівня адипонектину порівняно з AHA-дієтою [20]. Обидві стратегії визнані придатними альтернативами для лікування МАСХП, але відзначені деякі переваги FLiO-дієти в забезпеченні стійкіших переваг у стабілізації метаболічних і печінкових параметрів [20].

Метааналіз 15 РКД наводить докази ефективності дотримання низькокалорійної дієти: вона сприяє зниженню маси тіла на 9,1 кг порівняно з контролем (95% ДІ від -12,4 до -5,8), але не супроводжується нормалізацією рівня АЛТ. Підтримання середземноморської дієти протягом ≥12 місяців забезпечує зниження АЛТ (-4,1 МО/л; 95% ДІ від -7,6 до -0,5), а за умови 24-місячного її дотримання ще сприяє зменшенню жорсткості печінки порівняно з іншими гіпокалорійними дієтами [7].

Систематичний огляд 7 РКД представив докази протизапальних властивостей середземноморської, DASH- і FLiO-дієт порівняно зі звичайною терапією / контрольним збалансованим харчуванням. Установлено, що наявність у середземноморській дієті таких компонентів, як оливкова олія, горіхи, надає їй протизапальних властивостей і здатності запобігати розвитку серцево-судинних захворювань і МАСХП [1]. Дотримання DASH-дієти сприяє зменшенню сироваткової концентрації циркулювальних біомаркерів запалення порівняно зі звичайним раціоном [1].  Загальні компоненти середземноморської та DASH-дієти, включаючи бобові з низьким глікемічним індексом і продукти, багаті на клітковину й антиоксидантні сполуки, значно зменшують рівень С-реактивного білка, активність запального процесу шляхом вірогідного пригнічення синтезу запальних цитокінів [1].

Подібні дані щодо зіставної ефективності найпоширеніших дієтичних утручань висловлюють автори інших метааналізів, пояснюючи цей факт наявністю в них протизапальних властивостей [31], завдяки чому зменшується інтенсивність фонового запалення у хворих на МАСХП, що потрібно для стримування прогресування патологічного процесу [1].

Настанова EASL/EASD/EASO (2024): фокус на дієтичні рекомендації

У настанові EASL/EASD/EASO розглядаються ефективність і безпека декількох дієтичних стратегій у зменшенні маси тіла та гальмуванні прогресування МАСХП. Експерти підкреслюють, що досягнення стійкої втрати маси тіла здатне зупинити прогресування МАСХП на всьому спектрі захворювання, причому обсяг зниження ваги є найважливішим фактором, який свідчить про поліпшення стану, незалежно від типу дотримуваної дієти [8]. Представники EASL/EASD/EASO підкреслюють, що нині недостатньо доказів ефективності та безпеки низьковуглеводних і кетогенних дієт, зважаючи на їхні потенційні серцево-судинні, ниркові й інші побічні ефекти [8]. Експерти також розкривають переваги середземноморської дієти у вигляді одночасного зменшення стеатозу печінки, покращення кардіометаболічного здоров’я та можливості довгострокового дотримання [8]. «Інтервальне голодування поки що не має достатньої доказової бази щодо впливу на рівні печінкових проб, ліпідів у хворих на МАСХП», – вважають фахівці [8].

Представники EASL/EASD/EASO формулюють нижче наведені положення щодо дієтичного харчування хворих на МАСХП, не вказуючи найдоцільніший раціон харчування, але зазначаючи, що оптимальний раціон має бути «подібним до середземноморської дієти» (рис. 2) [8].

Настанова EASL/EASD/EASO з лікування МАСХП (2024): дієтичні рекомендації [8]

• Дорослим з МАСХП слід рекомендувати знижувати масу тіла за допомогою дієти та когнітивно-поведінкової терапії з метою покращення стану печінки, який оцінюється гістологічно або неінвазивно (рівень доказовості 1, сильна рекомендація).
• Зменшення маси тіла на тлі дотримання дієти та когнітивно-поведінкової терапії в дорослих з МАСХП і надлишковою масою тіла має бути спрямоване на стійке утримання результату: зниження на ≥5% маси тіла асоційовано зі зменшенням стеатозу печінки, на 7-10% – зі зменшенням запального процесу в печінці, на ≥10% – зі зменшенням фіброзу (рівень доказовості 2, сильна рекомендація).
• Слід рекомендувати дорослим з МАСХП покращити якість харчування (подібно до середземноморської дієти), обмежити споживання ультраобробленої їжі (багатої на цукри, насичені жири), уникати вживання підсолод­жених напоїв з метою зменшення ураження печінки, яке оцінюється гістологічно або неінвазивно (рівень доказовості 2, сильна рекомендація).
• Слід рекомендувати дорослим з МАСХП фізичну активність і фізичні вправи для зменшення стеатозу з урахуванням уподобань і можливостей пацієнта (бажано >150 хвилин на тиждень у разі помірної інтенсивності або 75 хвилин на тиждень у разі високої інтенсивності) (рівень доказовості 1, сильна рекомендація).
• Дорослим з МАСХП і нормальною масою тіла слід рекомендувати дієту та фізичні вправи для зменшення стеатозу печінки (рівень доказовості 3, сильна рекомендація).
• В обсерваційних дослідженнях уживання кави дорослими з МАСХП асоційовано зі зменшенням ураження печінки та покращенням клінічних наслідків, асоційованих з печінкою (рівень доказовості 4, сильний консенсус).

Фізична активність і вправи: який режим сприяє здоров’ю печінки?

Малорухомий спосіб життя є незалежним предиктором МАСХП і асоціюється з підвищеним ризиком прогресування цієї патології [29]; в настанові EASL/EASD/EASO зазначається, що фізичні вправи, навіть без дієтичних утручань / значного зниження маси тіла, зменшують стеатоз і жорсткість печінки у хворих на МАСХП [8]. Різноманітні РКД порівнювали ефекти різних видів фізичних вправ, включаючи аеробні / високоінтенсивні інтервальні / з опором / комбіновані тренування, але досі не визначили оптимальні фізичні вправи для осіб з фіброзом печінки [8], причому високоінтенсивні інтервальні тренування та традиційні безперервні тренування помірної інтенсивності вважаються однаково ефективними [9, 26]. Сучасні настанови рекомендують поєднувати аеробні (кардіотренування: швидка ходьба, їзда на велосипеді, велотренажери) тренування та вправи з опором (тобто силові: підняття важких предметів, гантель) [9, 26]. Підкреслюється, що навіть невеликий обсяг фізичної активності дає користь, і початковою метою може бути лише 30 хвилин безперервної ходьби [5, 31]; надалі мету та саму фізичну активність варто змінювати одночасно зі зростанням фізичної підготовленості [16, 31].

Призначаючи лікування МАСХП: не дієтою єдиною

Розглянувши рекомендації щодо дієтичного раціону та фізичної активності, важливо зазначити, що дискусії щодо застосування лікарських засобів з гепатотропною активністю у хворих на МАСХП не стихають навіть після публікації настанови EASL/EASD/EASO (2024), але й навпаки: провідні гепатологи розглядають доцільність застосування препаратів, які мають потужний антиоксидантний, протизапальний потенціал з гіполіпідемічною активністю. Вважають, що застосування таких засобів допоможе зменшити надлишок жиру в гепато­цитах на тлі МАСХП.

Нині доведено, що при хронічних захворюваннях печінки будь-якої етіології знижується рівень S-аденозил-L-метіоніну (SAMе), основного донатора метильних груп, який проявляє антиоксидантні та протизапальні властивості [4]. З одного боку, діючи як донатор метильних груп, SAMе стабілізує мембрани гепатоцитів, з іншого – він є попередником синтезу глутатіону, завдяки чому поповнює внутрішньоклітинний запас аденозинтрифосфату (АТФ), зменшує активність запального процесу в печінці [27]. Протизапальна й антиоксидантна активність SAMе може бути використана при лікуванні МАСХП. Такого висновку дійшли автори декількох сучасних експериментальних досліджень. В одному з них морським свинкам зі стеатозом печінки, спровокованим дієтою з високим умістом жирів і холестерину, вводили SAMe; це сприяло зменшенню цитолізу печінкових клітин, зниженню вмісту в печінці загального холестерину, тригліцеридів, зменшенню експресії цитохрому p450-2E1е та гідроксипроліну, трансформувального фактору росту-β₁, покращенню антиоксидантного балансу [3]. Крім цього, SAMe поліпшував гістологічний стан печінки, зменшуючи вираженість стеатозу, інтенсивність запалення та фіброзу.

В іншому експериментальному дослідженні вивчали здатність SAMe запобігати розвитку запального процесу: щурам лінії Вістар перед проведенням оперативного втручання, котре полягало в тимчасовій оклюзії ворітної вени та печінкової артерії з періодом реперфузії 10-120 хвилин, уводили SAMe за 15 хвилин до ішемії. Ішемічно-реперфузійне ушкодження печінки супроводжувалося зростанням рівнів ендотоксинів і перекисного окислення ліпідів, прозапальних цитокінів і маркерів апоптозу, а також зниженням умісту глутатіону, АТФ, інтерлейкіну-10 і фосфатидилхоліну. Проте введення SAMe ефективно запобігало виникненню бактерійної транслокації, сприяло зниженню рівнів прозапальних цитокінів, вираженості окисного стресу та маркерів апоптозу, збільшенню виживаності лабораторних тварин [27].

У низці робіт демонструється вплив SAMe, основного клітинного донора метилу, на метаболізм ліпопротеїнів дуже низької щільності, які посідають провідне місце в патогенезі МАСХП [19]. Нещодавно представлено експериментальну роботу, в якій описується участь SAMe в регуляції катаболічної відповіді на голодування шляхом модуляції активності ферменту фосфатидилметаноламін-N-метилтрансферази (PEMT), контактів між ендоплазматичним ретикулумом і мітохондріями, β-окислення та продукції АТФ у печінці, а також FGF21-опосередкованого ліполізу й термогенезу в жировій тканині [4]. Доведено, що глюкагон індукує експресію печінкового SAMе-синтезувального ферменту метіонінаденозилтрансферази-α₁ (MAT1A), який транслокується на мембрани мітохондрій.

Це сприяє утворенню метаболіту, який інгібує надмірне β-окислення та відновлює синтез мітохондріального АТФ, а отже, запобігає виникненню стресу ендоплазматичного ретикулуму та пошкодженню печінки [4].

Завдяки нещодавно виявленим властивостям SAMе науковці вважають його застосування в експериментальних моделях МАСХП патогенетично обґрунтованим [4] та ефективним у регресуванні дієто-індукованого стеатотичного й запального ураження печінки [3, 19].

Висновки

Немедикаментозна терапія МАСХП ґрунтується на двох стовпах: раціональній дієті та збільшенні фізичної активності. Сучасні рекомендації EASL/EASD/EASO (2024) не називають найефективнішої дієти в зниженні маси тіла, проте рекомендують дотримуватися здорового раціону, «подібного до середземноморської дієти», якому притаманні протизапальні й антиоксидантні властивості. Схвалюється будь-яка фізична активність, як аеробна, так і тренування з опором, підбирати котру слід з огляду на вподобання пацієнтів та їхню фізичну підготовленість. У деяких експериментальних роботах додаткове застосування SAMе в лікуванні МАСХП розглядається як патогенетично обґрунтоване та рекомендується для зменшення стеатотичного й запального ураження печінки, покращення її гістологічних характеристик.

Список літератури – в редакції.

• Освітньо-практичний журнал Gastro Practice №4 2024р.