Печінка як судинний орган: синусоїдальна ендотеліальна дисфункція в патогенезі метаболічних і системних захворювань

Стаття у форматі PDF

Автори: Людмила Володимирівна КАНЬОВСЬКА, кандидатка медичних наук, доцентка кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету (м. Чернівці)

Ендотеліальна дисфункція (ЕД) – ранній і незалежний предиктор серцево-судинної смертності при атеросклерозі, цукровому діабеті (ЦД), артеріальній гіпертензії та хронічній серцевій недостатності [3, 22, 26]. В основі ЕД лежить нездатність ендотелію підтримувати достатній синтез і біодоступність оксиду азоту (NO), що спричиняє порушення вазодилатації, проагрегантний зсув й активацію запалення [14].

Причетність печінки до цього процесу стала очевидною відносно нещодавно: донедавна гепатологічна та кардіологічна патології аналізувалися переважно окремо. Упродовж багатьох років у лікуванні хвороб печінки ключовим напрямом було призначення гепатопротекторів, незважаючи на те що цей орган виконує багато інших функцій. Накопичення даних про роль осі «аргінін – NO» в регуляції судинного тонусу змусило переглянути цю позицію [4, 10]. Сьогодні хронічні захворювання печінки розглядають не як ізольовану органну патологію, а як компонент системного метаболічно-судинного синдрому.

L-аргінін є аліфатичною основною α-амінокислотою, що містить два основні центри: в α-положенні – аміногрупу, в δ-положенні – гуанідинову групу. Існує у вигляді L- і D-ізомерів, але в білках ссавців присутній лише L-аргінін. Найбільше (близько 85%) його міститься в основних білках – протамінах і гістонах. Синтез аргініну de novo в дорослих становить лише 5-15% ендогенного пулу, головна складова якого – деградація білків тіла. Для дорослої людини щоденне вживання L-аргініну з їжею в середньому становить 5,4 г [4]. Через високу активність аргіназ близько 40% аргініну, що надходить з їжею, руйнується в процесі абсорбції, а більша його час­тина надходить у ворітну вену. Печінка визначає системний рівень L-аргініну через цикл сечовини та забезпечує кліренс асиметричного диметиларгініну (АДМА) – конкурентного інгібітора NO-синтаз – за допомогою ферменту диметиларгініндиметиламіногідролаза (ДАДАГ) [2, 9]. Саме печінка єдина в організмі містить повний набір ферментів циклу сечовини та є основним місцем ендогенного синтезу L-аргініну із цитруліну [12]. При запаленні, метаболічній дисфункції чи стресі ендогенне вироблення аргініну не встигає за щоразу більшим попитом, і він стає функціонально незамінним, що потребує його введення [9, 23].

Гепатоцити містять найвищу в організмі концентрацію ДАДАГ. При оксидативному пошкодженні печінки, а воно виникає вже на стадії стеатогепатиту, активність ферменту знижується, АДМА накопичується в плазмі та блокує ендотеліальну NO-синтазу (eNOS) ще до появи клінічно очевидних ознак ураження органа [2, 14].

Дослідження Dragičević і співавт. (2020), яке охопило 160 пацієнтів з термінальною печінковою недостатністю перед трансплантацією печінки, показало: рівні АДМА й NO достовірно корелюють з тяжкістю гепатоцелюлярного ураження та є незалежними предикторами серцево-судинного ризику [6]. Привертає увагу те, що вплив АДМА на ризик серцево-судинних захворювань зберігався після корекції за традиційними факторами: рівнями глюкози, холестерину й артеріальним тиском. Це означає, що порушений шлях «аргінін – NO» є самостійним механізмом серцево-судинної смертності при хворобах печінки, а не прос­то маркером їхньої тяжкості, тому стає зрозумілою потреба введення препаратів L-аргініну.

Понад 70% печінкового кровотоку надходить через ворітну вену, і всі ентерально засвоєні амінокислоти, включно з L-аргініном, проходять через печінку ще до виходу в системний кровообіг [17]. Синусоїдальні ендотеліальні клітини печінки (СЕКП) посідають у цьому зв’язку особливе місце: вони є найбільш проникними ендотеліоцитами в організмі ссавців завдяки фенестрованому фенотипу – наявності пор діаметром 50-200 нм без базальної мембрани [8, 11]. Роль синусоїдальних клітин принципово змінюється залежно від стадії хвороби. На ранніх стадіях вони підтримують протизапальний мікродомен синусоїда та стримують активацію зірчастих клітин. У разі прогресування хвороби під впливом ліпідного навантаження, бактеріального й оксидативного стресу СЕКП змінюються: втрачають фенестри та набувають базальної мембрани – відбувається капіляризація синусоїдів [8, 11]. Цей процес реєструється електронною мікроскопією вже при стеатозі 1-го ступеня, задовго до появи запалення й фіброзу, та прямо корелює зі зниженням активності eNOS [11, 20].

Felli та співавт. (2025) узагальнили дані, котрі дають змогу розглядати СЕКП як пріоритетну терапевтичну мішень: відновлення фенестрованого фенотипу на ранніх стадіях значно ефективніше, ніж спроби реверсії капіляризації при розвиненому метаболічно-асоційованому стеатогепатиті [8]. В основі цього твердження є той факт, що фіксуються збереженість фенестраційного апарату на ранніх стадіях і його структурна незворотність – на пізніх. Фіброз печінки є наслідком хронічного запалення й активації зірчастих клітин, які трансдиференціюються в міо­фібробласти, що виробляють надлишок колагену I та III типів.

Зниження NO-сигналізації є одним із ключових механізмів прогресування фіброзу. Тому варто звернути увагу на те, що введення L-аргініну має протифіброзний вплив через NO-залежне інгібування трансформувального фактора росту – головного профіброгенного цитокіну, пригнічення проліферації й активації зірчастих клітин (через підвищення циклічного гуанозинмонофосфату), зниження синтезу колагену (через інгібування пролілгідроксилази), стимуляцію апоптозу активованих клітин.

За даними досліджень, метаболічно-асоційовану стеатотичну хворобу печінки (МАСХП) слід розглядати як глобальну світову епідемію з прогнозованим зростанням її поширеності у 2-3 рази до 2030 р. [19, 28]. За оцінками, поширеність МАСХП у дорослих становить 25-30% [15], що призводить до значних фінансових витрат у галузі охорони здоров’я. Частота зростає в усьому світі паралельно зі збільшенням поширеності таких метаболічних коморбідних розладів, як інсулінорезистентність, дисліпідемія, центральне ожиріння й гіпертензія. Основною причиною підвищення смертності пацієнтів з МАСХП є розвиток серцево-судинних захворювань. У розвитку та прогресуванні МАСХП суттєву роль відіграють інсулінорезистентність, ліпотоксичність, мітохондріальна дисфункція та хронічне запалення [7, 17]. Через ці механізми знижується синтез NO в синусоїдах; це призводить до того, що безпосередньо в печінці зростає судинний опір і активуються зірчасті клітини, системно – підвищується серцево-судинний ризик [20, 22]. C.R. Assumpção (2010) наводить дані про те, що ожиріння асоціюється з порушенням клітинного транспорту L-аргініну навіть у пацієнтів без сформованого метаболічного синдрому. Зниження доступності цієї амінокислоти розглядається як один з ранніх метаболічних механізмів розвитку ЕД при надлишковій масі тіла. Експериментальні дослідження показали: ожиріння супроводжується зниженням біодоступності NO, що значною мірою зумовлено дефектами транспорту L-аргініну. Підсилення ендотеліального захоплення аргініну, навпаки, запобігало розвитку гіпертензії, індукованої ожирінням. Отже, отримані дані підтверджують ключову роль ЕД у формуванні артеріальної гіпертензії, асоційованої з ожирінням.

Клінічні дослідження демонструють, що застосування L-аргініну сприяє покращенню судинної ендо­теліальної функції та супроводжується зниженням як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску в пацієнтів з гіпертонічною хворобою. За результатами великих популяційних спостережень, які охоплювали понад 600 тис. учасників, навіть помірне зменшення систолічного артеріального тиску на 5 мм рт. ст. асоціюється зі зниженням ризику інсульту приблизно на 14% та ішемічної хвороби серця – на 9%, що підтверджує клінічну значущість таких змін [25, 29].

У нормальному синусоїді постійне базальне вироблення NO через eNOS підтримує низький судинний опір і гальмує активацію зірчастих клітин [11]. Активована при запаленні аргіназа перехоплює L-аргінін, позбавляючи eNOS субстрату та спричиняючи її «роз’єднання» з виробленням супероксид-аніону замість NO [14, 22]. При МАСХП цей механізм порушений через накопичення АДМА [6, 26]. У метааналізі 22 проспективних когорт (Willeit і співавт.) підвищений АДМА асоціювався з 3-5-разовим зростанням ризику великих серцево-судинних подій незалежно від класичних факторів [6]. Отже, АДМА – це не просто маркер, а мішень для терапевтичного втручання через підвищення субстратної доступності L-аргініну для eNOS [2, 9].

Когортні дослідження 2024-2025 рр. зафіксували зниження ендотелієзалежної вазодилатації плечової артерії вже при простому стеатозі без фіброзу, причому ефект зберігався після корекції за індексом маси тіла, ліпідами та глікемією [21, 27]. Консенсус Американської діабетичної асоціації (2025) і рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки, Європейської асоціації з вивчення діабету та Європейської асоціації з вивчення ожиріння (EASL-EASD-EASO, 2024) підкреслюють серцево-судинний ризик у разі МАСХП, хоча специфічних рекомендацій щодо корекції дефіциту АДМА наразі не містять [13, 15].

Цироз ілюструє один з феноменів у гепатології: надлишок NO в одному судинному руслі й дефіцит – в іншому. У спланхнічному кровообігу масивна акти­вація iNOS бактеріальними ендотоксинами спричиняє патологічну вазодилатацію, гіперкінетичний синдром і прогресування портальної гіпертензії [7, 20]. У самих синусоїдах картина протилежна: eNOS пригнічена через накопичення АДМА, блокування фізичним кавеоліном-1 і структурну втрату фенестр [2, 6].

Синусоїдальний вазоспазм на тлі системної вазодилатації – прямий наслідок цієї дихотомії. Відновлення eNOS-залежного NO саме в синусоїдах, а не в загальному кровообігу, є першочерговим терапевтичним завданням [8, 11].

В умовах патології печінки дефіцит NO також прискорює фіброгенез: активовані зірчасті клітини синтезують надлишок колагену та скорочуються, підвищуючи внутрішньопечінковий опір [11, 20].

Підсумовуючи вищенаведені дані, слід зазначити, що зниження функціональної активності гепатоцитів за будь-якої форми гепатопатії закономірно призводить до дефіциту L-аргініну в плазмі та порушення NO-залежних механізмів регуляції судинного тонусу. Екзогенне введення L-аргініну розглядають як пато­генетично обґрунтований підхід до корекції ЕД. У клінічних і експериментальних дослідженнях показано, що L-аргінін здатний підвищувати біодоступність NO, покращувати ендотелієзалежну вазодилатацію та зменшувати судинний опір [1, 24].

Пероральне приймання L-аргініну суттєво обмежене кількома чинниками: значна частина дози катаболізується аргіназою ентероцитів і гепатоцитів при першому проходженні; конкуренція за транс­портери CAT-1/CAT-2 зменшує всмоктування; при дозах понад 9-10 г/добу неминучі шлунково-кишкові побічні ефекти [9, 23]. Внутрішньовенний шлях усуває ефект першого проходження та забезпечує 100% біодоступність і контрольований фармакокінетичний профіль [16, 23].

У разі стеатогепатиту внутрішньовенно введений L-аргінін спрямований на відновлення eNOS-залежного NO в синусоїдах і зниження внутрішньопечінкового судинного опору [8, 11]. У низці клінічних досліджень зафіксовано зниження портального тиску на 15-25% у разі введення L-аргініну (4-8 г внутрішньовенно), що супроводжувалося покращенням синтетичної функції печінки [16, 23].

Дозозалежність ефектів підтверджується доклінічними даними Nasiri-Ansari та співавт. (2022): послідовне збільшення доз L-аргініну з 50 до 500 мг/кг у щурів зі стеатозом забезпечувало прогресивне покращення мікроциркуляції й оксигенації тканин, причому максимальні ефекти спостерігалися лише при найвищих дозах [20]. Переведення цих доз у людський еквівалент за формулою Управління США з контролю продовольства та медикаментів (FDA) відповідає клінічному діапазону 6-9 г/добу для людини масою 70 кг, тобто дозам, які потребують парентерального введення для надійного досягнення при метаболічному синдромі [5, 25].

Єдина в Україні зареєстрована форма (препарат Тівортін Форте) з дозуванням 84 мг/мл є клінічно значущою: вона дає змогу вводити терапевтично ефективні кількос­ті активної речовини без надмірного збільшення об’єму інфузії. Високе дозування (8,4 г на 100 мл) розчину забезпечує можливість досягнення клінічних ефектів.

Саме цей рівень дає змогу подолати ефект «виснаженого субстрату» – феномен, за якого наявна кількість L-аргініну є недостатньою для насичення eNOS навіть за умови нормального рівня ферменту, але перебуває нижче порогу активації аргінази, що лімітує нераціональне витрачання субстрату.

Клінічні дані щодо терапевтичного потенціалу L-аргініну при МАСХП накопичуються в різних нозо­логічних контекстах і демонструють виражений системний ефект корекції осі «аргінін – NO». Серед ключових даних результати Gambardella та співавт. (2020): пер­оральний L-аргінін (9 г/добу) підвищував гепатальну інсулінову чутливість на 34% і регіональний кровотік на 36% у хворих на ЦД 2-го типу, а 18-місячний курс (6,4 г/добу) в когорті Monti та співавт. знизив кумулятивний ризик ЦД 2-го типу з 57 до 40,6% (відношення ризиків 0,42; 95% довірчий інтервал 0,24-0,75) при збереженні ефекту через 9 років [9]. Метааналіз Shiraseb і співавт. (2022) підтвердив зниження артеріального тиску при дозах ≥4 г/добу [25]. Систематичний огляд Makama та співавт. (2025) зафіксував 2-разове зниження ризику прееклампсії при профілактичному застосуванні L-аргініну (відносний ризик 0,52; 95% довірчий інтервал 0,35-0,78), що є ще одним підтвердженням терапевтичного потенціалу корекції дефіциту NO [18].

Висновки

Зв’язок між функціональним станом печінки й ендотеліальною функцією виявляється значно глибшим, аніж передбачали традиційні уявлення про органну патологію. Печінка є не лише органом метаболізму, а й центральним регулятором судинного гомеостазу – через синтез L-аргініну, кліренс АДМА та підтримання субстратного забезпечення eNOS. Порушення цих функцій за будь-якої форми гепатопатії закономірно призводить до системної ЕД, що реєструється задовго до появи клінічно верифікованих ознак ураження органа. Дефіцит L-аргініну в плазмі формується закономірно при будь-якій формі гепатопатії: знижується ендогенний синтез амінокислоти із цитруліну, сповільнюється кліренс АДМА через пригнічення ДАДАГ, активована аргіназа перехоплює субстрат eNOS у зоні запалення. При розвитку гепатопатії синусоїдальна дисфункція передує структурним змінам паренхіми.

Синусоїдальна ЕД при цьому є не лише наслідком, а й раннім і ключовим патогенетичним механізмом прогресування МАСХП. Саме дисфункція синусоїдальних ендотеліальних клітин визначає перехід від стеатозу до стеатогепатиту та подальшого фіброзу, формуючи підвищений внутрішньопечінковий судинний опір і системний серцево-судинний ризик.

Важливо, що ЕД зберігається навіть після часткової метаболічної корекції та нормалізації ліпідного профілю; це підкреслює її автономну роль як терапевтичної мішені.

Метааналіз, який охопив понад 2000 пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом, продемонстрував, що ендотелієзалежна вазодилатація залишається зниженою протягом місяців після досягнення гістологічної ремісії; це підкреслює необхідність цілеспрямованої корекції ЕД як самостійного терапевтичного завдання, а не лише як очікуваного наслідку лікування основного захворювання.

Парентеральне введення L-аргініну патогенетично обґрунтоване як інструмент відновлення цих механізмів: воно усуває ефект першого проходження, забезпечує 100% біодоступність і дає змогу досягти плазмових концентрацій, достатніх для подолання конкуренції з надлишковим АДМА. Оптимальна доза для відновлення функції eNOS в умовах метаболічної дисфункції та гепатоцелюлярного ураження становить 8,4 г/добу внутрішньовенно: саме цей рівень відповідає терапевтичному діапазону 6-9 г/добу за перерахунком FDA для пацієнта масою 70 кг і підтверджений у клінічних дослідженнях, які зафіксували значуще покращення ендотелієзалежної вазодилатації [5, 9, 25]. В Україні зареєстровано єдиний препарат, який містить у своєму складі 8,4 г L-аргініну, що відповідає ефективному терапевтичному діапазону, – це Тівортін Форте.

Парентеральне введення препарату Тівортін Форте внутрішньовенно є клінічно обґрунтованим режимом для пацієнтів з підтвердженою синусоїдальною ЕД на тлі гепатопатії. Ця доза відповідає терапевтичному вікну, визначеному в дослідженнях, що продемонстрували покращення ендотелієзалежної вазодилатації та нормалізацію співвідношення L-аргінін/АДМА, і є достатньою для подолання конкурентного блоку з боку надлишкового АДМА без ризику перевантаження субстратом.

Відновлення біодоступності L-аргініну для eNOS при цьому виконує потрійну функцію: усуває системну ЕД, нормалізує синусоїдальну мікроциркуляцію й обмежує прогресування фіброгенезу через пригнічення аргіназно-орнітинового шляху в зоні метаболічного запалення. Це визначає перспективність подальших досліджень у напрямі включення парентерального L-аргініну до комплексних протоколів лікування МАСХП та інших форм хронічної гепатопатії з верифікованою ендотеліальною недостатністю [5, 9, 16, 23, 25].

Література

1. Abu-Serie M.M., El-Gamal B.A., El-Kersh M.A., et al. Investigation into the antioxidant role of arginine in the treatment and the protection for intralipid-induced non-alcoholic steatohepatitis. Lipids Health Dis. 2015; 14: 128.
2. Böger R.H., Bode-Böger S.M. Asymmetric dimethylarginine, derangements of the endothelial nitric oxide synthase pathway, and cardiovascular diseases. Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26 (5): 539-545.
3. Boughaleb H., Lobysheva I., Dei Zotti F., et al. Biological assessment of the NO-dependent endothelial function. Molecules. 2022; 27 (22): 7921.
4. Cazac G.D., Lacatusu C.M., Mihai C., et al. New insights into non-alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease: the liver-heart axis. Life. 2022; 12: 1189.
5. Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J., et al. Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults. J. Clin. Invest. 1996; 97 (8): 1989-1994.
6. Dragičević M., Košuta I., Kruezi E., et al. Association of asymmetric dimethylarginine and nitric oxide with cardiovascular risk in patients with end-stage liver disease. Medicina (Kaunas). 2020; 56 (11): 622.
7. Engin A. Nonalcoholic fatty liver disease and staging of hepatic fibrosis. Adv. Exp. Med. Biol. 2024; 1460: 539-574.
8. Felli E., Nulan Y., Ortega-Ribera M., et al. The role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases: key players in health and pathology. J. Hepatol. 2025; 84: 655-672.
9. Gambardella J., Khondkar W., Morelli M.B., et al. Arginine and endothelial function. Biomedicines. 2020; 8 (8): 277.
10. Garbuzenko D.V. Pathophysiological mechanisms of cardiovascular disorders in non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench. 2022; 15: 194-203.
11. He Q., He W., Dong H., et al. Role of liver sinusoidal endothelial cell in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Cell Commun. Signal. 2024; 22: 346.
12. Hecker M., Sessa W.C., Harris H.J., et al. The metabolism of L-arginine and its significance for the biosynthesis of endothelium-derived relaxing factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87 (21): 8612-8616.
13. Hsu C.L., Loomba R. From NAFLD to MASLD: implications of the new nomenclature for preclinical and clinical research. Nat. Metab. 2024; 6: 600-602.
14. Janaszak-Jasiecka A., Płoska A., Wierońska J.M., et al. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets. Cell. Mol. Biol. Lett. 2023; 28 (1): 21.
15. Kanwal F., Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Rinella M.E. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: update and impact of new nomenclature on AASLD practice guidance. Hepatology. 2024; 79 (5): 1212-1219.
16. Luiking Y.C., Poeze M., Ramsay G., Deutz N.E. A randomized-controlled trial of arginine infusion in severe sepsis on microcirculation and metabolism. Clin. Nutr. 2019; 38 (5): 2143-2150.
17. Ma Q., Liu K., Chang C., et al. Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease: pathogenesis, model and treatment. Int. J. Mol. Med. 2025; 56 (6): 227.
18. Makama M., McDougall A.R.A., Cao J., et al. L-arginine and L-citrulline for prevention and treatment of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2025; 132: 698-708.
19. Nagral A., Bangar M., Menezes S., et al. Gender differences in nonalcoholic fatty liver disease. Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2022; 12: S19-S25.
20. Nasiri-Ansari N., Androutsakos T., Flessa C.M., et al. Endothelial cell dysfunction and NAFLD: a concise review. Cells. 2022; 11 (16): 2511.
21. Park J., Chung G.E., Yu S.J., et al. All-cause and disease-specific mortality in young adults with MASLD: a nationwide cohort study. JHEP Rep. 2025; 7 (9): 101477.
22. Rochette L., Lorin J., Zeller M., et al. Nitric oxide synthase inhibition and oxidative stress in cardiovascular diseases. Pharmacol. Ther. 2013; 140 (3): 239-257.
23. Rosenthal M.D., Carrott P.W., Patel J., et al. Parenteral or enteral arginine supplementation safety and efficacy. J. Nutr. 2016; 146 (12): 2594S-2600S.
24. Sellmann C., Degen C., Jin C.J., et al. Oral arginine supplementation protects female mice from the onset of non-alcoholic steatohepatitis. Amino Acids. 2017; 49 (7): 1215-1225.
25. Shiraseb F., Asbaghi O., Bagheri R., et al. Effect of L-arginine supplementation on blood pressure in adults: systematic review and dose-response meta-analysis. Adv. Nutr. 2022; 13 (4): 1226-1242.
26. Theofilis P., Vordoni A., Nakas N., Kalaitzidis R.G. Endothelial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Life. 2022; 12: 718.
27. Yin S.C., Chen Y.T., Chang W.T., et al. Attributable burden of steatotic liver disease on cardiovascular outcomes in Asia. JHEP Rep. 2025; 7 (9): 101479.
28. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH: a systematic review. Hepatology. 2023; 77 (4): 1335-1347.
29. Alvares T.S., Conte-Junior C.A., Silva J.T., Paschoalin V.M. L-arginine increases endothelial nitric oxide production and reduces blood pressure at rest without changing the exercise pressor response. Motricidade. 2014; 10 (3): 40-48.

• Освітньо-практичний журнал Gastro Practice №2 2026р.