Оновлені рекомендації Американської гастроентерологічної асоціації для клінічної практики щодо епідеміології, діагностики та лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози
Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕкНПЗ) спричинена неспроможністю підшлункової залози (ПЗ) забезпечувати надходження потрібної кількості травних ферментів у тонкий кишківник для травлення їжі та задоволення нутритивних і метаболічних потреб. Потреба у ферментах залежить від специфічних потреб у макро- та мікронутрієнтах; рівня споживання цих нутрієнтів; анатомічних і функціональних особливостей тонкого кишківника; наявності кишкових захворювань і адаптивних здатностей організму.
Клінічно ЕкНПЗ характеризується різними дефіцитами мікро- й макронутрієнтів, передусім есенціальних жирів і жиророзчинних вітамінів, шлунково-кишковими симптомами мальдигестії та покращенням стану пацієнта на тлі модифікації способу життя, оптимізації дієти та призначення адекватної ферментозамісної терапії – ФЗТ (рис. 1 і 2).
У цьому огляді представлено твердження найкращої клінічної практики, які варто використовувати в процесі спільного прийняття рішень.
Твердження 1. ЕкНПЗ слід запідозрити в пацієнтів із високим ризиком цього стану, зокрема в осіб із ХП, рецидивним гострим панкреатитом, аденокарциномою проток ПЗ, муковісцидозом і анамнезом хірургічних утручань на ПЗ.
ЕкНПЗ розвивається в більш ніж ½ пацієнтів із ХП; ризик залежить від тривалості, стадії й етіології процесу. За хронічного вживання алкоголю, куріння, обструкції, атрофії або кальцифікації проток ПЗ та ЦД імовірність ЕкНПЗ перевищує 80%. Зазвичай ЕкНПЗ розвивається через 5-10 років персистенції хвороби. За наявності муковісцидозу ЕкНПЗ переважно виникає вже при народженні або в ранньому дитинстві (у 85%).
Частка ЕкНПЗ у разі неоперабельної аденокарциноми проток ПЗ становить 50-92%, у разі операбельної – 40-50% до лікування та 75% після лікування, оскільки будь-яка резекція залози спричиняє ЕкНПЗ.
Твердження 2. ЕкНПЗ слід запідозрити в пацієнтів із помірним ризиком цього стану, зокрема при хворобах дванадцятипалої кишки, включаючи целіакію та хворобу Крона, анамнезі хірургічних утручань на тонкому кишківнику, тривалому ЦД та гіперсекреторних станах (наприклад, синдромі Золлінгера – Еллісона).
У пацієнтів із фоновими хворобами ПЗ інші патологічні стани травної системи можуть перекриватися з ЕкНПЗ й імітувати її. Оскільки шлунок і дванадцятипала кишка є сенсорними органами, які активують ПЗ, їхні хвороби або хірургічні втручання на цих органах можуть провокувати ЕкНПЗ.
Твердження 3. Клінічні ознаки ЕкНПЗ включають стеаторею з діареєю або без неї, зниження маси тіла, здуття живота, флатуленцію, дефіцити жиророзчинних вітамінів і білково-калорійну мальнутрицію.
Як синдром ЕкНПЗ являє собою комбінацію ознак і симптомів. У разі ХП ЕкНПЗ розвивається поступово, тому клінічні ознаки та симптоми можуть бути маловираженими.
Кишкові симптоми є наслідком мікробного травлення невсмоктаних нутрієнтів, а системні – наслідком мальдигестії та мальабсорбції мікро- й макронутрієнтів. Найпоширенішими системними проявами ЕкНПЗ є остеопороз, переломи кісток, саркопенія, зниження якості життя, висока кількість ускладнень хірургічних утручань.
Твердження 4. Визначення ФЕ є найкращим стартовим діагностичним обстеженням. Воно має проводитися у твердому або напівтвердому зразку калу. Рівень ФЕ <100 мкг/г калу є надійним доказом ЕкНПЗ, натомість показники на рівні 100-200 мкг/г калу не дають можливості точно встановити діагноз.
Безпосереднє визначення складу секрету ПЗ, який виділяється у дванадцятипалу кишку, є найточнішим методом оцінки екзокринної функції залози, проте цей метод інвазивний, часозатратний і неприємний для пацієнта, тому переважно використовуються непрямі тести, як-от визначення ФЕ-1. Цей метод є простим, неінвазивним і відносно недорогим. Головним обмеженням визначення ФЕ є те, що цей метод нечутливий до ЕкНПЗ легкого ступеня.
Метод є найточнішим при аналізі сформованих або напівсформованих калових мас. У разі водянистого калу ФЕ розводиться, тому можливе отримання хибного результату – меншого, ніж насправді, показника.
У пацієнтів із високою ймовірністю ЕкНПЗ (наприклад, у осіб зі стеатореєю на тлі встановленого діагнозу хвороби ПЗ) ФЗТ можна розпочинати й без визначення вмісту ФЕ-1.
Твердження 5. Визначення ФЕ може проводитися під час ФЗТ.
Екзогенна ФЗТ не впливає на результат аналізу на ФЕ-1. Повторні вимірювання вмісту ФЕ-1 не дають змоги оцінити відповідь на лікування.
Твердження 6. Визначення вмісту жиру в калі потрібно рідко й має проводитися на тлі дієти з високим умістом жиру. Кількісне визначення вмісту жиру зазвичай є непрактичним для рутинного клінічного застосування.
Стеаторею – основну клінічну ознаку ЕкНПЗ – визначають як коефіцієнт усмоктування жирів <93% (при цьому >7% спожитого жиру виявляють у калі). Кількісне визначення стеатореї потребує дотримання дієти з відомим умістом жирів протягом 5 днів і збору калових мас за останні 3 дні з цих 5. Тому вказане обстеження є тяжким для пацієнта й використовується переважно в клінічних дослідженнях. Вимірювання жиру в калі за допомогою фарбування суданом є неспецифічним для ЕкНПЗ.
Визначення вмісту жиру в калі слід розглянути при непереконливих клінічних ознаках ЕкНПЗ, для виявлення стеатореї або для діагностики неадекватної клінічної відповіді на ФЗТ.
Твердження 7. Відповідь на пробне застосування панкреатичних ферментів не є надійним критерієм діагностики ЕкНПЗ.
ФЗТ є ефективним методом лікування ЕкНПЗ. Пацієнти з неспецифічними симптомами (здуттям живота, надмірним газоутворенням, різко неприємним запахом калу) можуть відзначати певне зменшення цих симптомів на тлі ФЗТ, але ці симптоми є неспецифічними, тому перед початком ФЗТ бажано визначити ФЕ.
Твердження 8. Крос-секційні візуалізаційні обстеження (комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія й ендоскопічна ультрасонографія) не здатні виявити ЕкНПЗ, хоча вони відіграють важливу роль у діагностиці добро- та злоякісних хвороб ПЗ.
Візуалізаційні обстеження дають змогу виявити фонові хвороби ПЗ, як-от новоутворення, кальцифікувальний панкреатит, значну атрофію ПЗ. Для візуалізації анатомії проток залози використовується магнітно-резонансна ретроградна холангіопанкреатографія із секретиновим підсиленням.
Твердження 9. Дихальні тести та прямі тести для визначення функції ПЗ є багатообіцяльними, але не є широко доступними в США.
ЕкНПЗ можна діагностувати за допомогою зменшення травлення жирів у тонкому кишківнику. Дихальні тести було розроблено для вимірювання ступеня травлення тригліцеридів із міченим вуглецем 13C або 14C. Ці тригліцериди перетравлюються панкреатичною ліпазою, в результаті чого у видихуваному повітрі визначаються 13CO2 або 14CO2. Оскільки травлення є тривалим процесом, може бути потрібний тривалий забір видихуваного повітря. Крім того, вміст 14CO2 легко вимірюється, але цей газ радіоактивний, натомість 13CO2 – не радіоактивний, але його визначення потребує мас-спектрометрії.
Дихальні тести визначають травну активність, а не кількість ферментів. Їх можна проводити повторно для визначення ефективності ФЗТ.
Твердження 10. Після встановлення діагнозу ЕкНПЗ потрібне лікування за допомогою ФЗТ. Якщо залишити ЕкНПЗ нелікованою, вона призведе до ускладнень, асоційованих із мальабсорбцією й мальнутрицією, та матиме несприятливий вплив на якість життя.
Після встановлення діагнозу ЕкНПЗ для оцінки стану травної й ендокринної систем пацієнта потрібна робота мультидисциплінарної команди фахівців, у тому числі дієтолога, якому слід оцінити нутриціологічні потреби та специфічні дефіцити (вітамінів A, D, E, K, B12, селену тощо). За наявності предіабету або ЦД необхідне лікування в ендокринолога.
Ендоскопічне або хірургічне дренування проток ПЗ, хоча й зменшує біль, не є ефективним у профілактиці або лікування ЕкНПЗ.
ФЗТ є важливою складовою лікування ЕкНПЗ різних причин, у тому числі при муковісцидозі та раку ПЗ після панкреатодуоденектомії.
Неможливість адекватної ФЗТ призводить до збереження симптомів мальдигестії, дефіцитів мікро- та макронутрієнтів, низької якості життя й підвищеної смертності.
Твердження 11. Після встановлення діагнозу ЕкНПЗ потрібне лікування за допомогою ФЗТ. Якщо залишити ЕкНПЗ нелікованою, вона призведе до ускладнень, асоційованих із мальабсорбцією та мальнутрицією жирів, і матиме несприятливий вплив на якість життя.
Препарати для ФЗТ містять ліпазу, амілазу та суміш протеаз. Препарати, не покриті кишковорозчинною оболонкою, потребують додаткового застосування кислотознижувальних засобів для запобігання кислотній денатурації ліпази й інших травних ферментів.
Препарати, які містять однакову кількість ліпази, є еквіпотентними, тому в більшості випадків причини для переходу з одного засобу на інший відсутні. Найчастіше причиною заміни препарату є його вартість.
Твердження 12. Препарати для ФЗТ варто приймати під час їди, розпочинаючи з щонайменше 40 000 Од ліпази на один основний прийом їжі та 20 000 Од на один перекус (для дорослих). Подальше дозування можна пристосувати до розміру порції та вмісту жиру.
ФЗТ впливає на їжу, а не на ПЗ, тому препарати потрібно приймати під час їди, щоб забезпечити максимальне змішування й оптимальне травлення нутрієнтів.
В організмі людини наявні альтернативні механізми травлення білків і вуглеводів, але не жирів, тому при ФЗТ акцент має ставитися на балансі дози ліпази та вмісту жиру в їжі. Під час основного прийому їжі здорова ПЗ виробляє приблизно 900 000 Од ліпази, але для профілактики стеатореї потрібно лише 90 000 Од. Навіть у високих дозах ФЗТ є не такою ефективною, як нормальна панкреатична секреція та не корегує стеаторею повною мірою.
У більшості пацієнтів з ЕкНПЗ зберігається залишкова панкреатична функція, тому 40 000-50 000 Од ліпази є достатньою дозою для основного прийому їжі. Для великих прийомів їжі або прийомів їжі з високим умістом жиру дозу можна збільшити; дози >120 000 Од ліпази потрібні рідко. Для дітей і дорослих із тяжким ХП, як у разі муковісцидозу, типовою стартовою дозою є 500 Од ліпази на кг маси тіла на основний прийом їжі та 250 Од – на перекус. Максимальною дозою при муковісцидозі є <10 000 Од ліпази на кг маси тіла на день або <4000 Од на 1 г жиру в харчуванні на день.
Адекватність ФЗТ оцінюють за частотою дефекації, інтенсивністю стеатореї, динамікою ваги, рівнями жиророзчинних вітамінів, м’язовою функцією. Зазвичай ФЗТ варто продовжувати протягом усього життя, проте при хорошому самопочутті можна зменшити дозу.
Твердження 13. Пацієнтам потрібне рутинне призначення добавок жиророзчинних вітамінів і моніторинг їх умісту. Модифікація харчування включає дієту з низьким або помірним умістом жиру, часте харчування невеликими порціями й уникнення дієт із дуже низьким умістом жиру.
Дієти з дуже низьким умістом жиру можуть спричиняти дефіцит есенційних жирних кислот і жиророзчинних вітамінів, тому на момент установлення діагнозу ЕкНПЗ та раз на рік потрібний скринінг щодо вітаміно- та мінералодефіцитів.
Твердження 14. Показниками успішної ФЗТ є зменшення стеатореї й асоційованих шлунково-кишкових симптомів; набір ваги та м’язової маси, покращення функції м’язів; нормалізація вмісту жиророзчинних вітамінів.
ФЗТ слід оцінювати для забезпечення прийому адекватних доз препарату та з’ясування потреби в додатковому призначенні антагоністів H2-гістамінових рецепторів або інгібіторів протонної помпи.
Твердження 15. ЕкНПЗ слід моніторувати, для чого потрібно визначити вихідні показники нутритивного статусу (індекс маси тіла, оцінка якості життя та вміст жиророзчинних вітамінів). Варто також виконати двохенергетичну рентгенівську абсорбціометрію та повторювати її раз на 1-2 роки.
При ЕкНПЗ потрібний ретельний моніторинг нутритивного статусу, в тому числі антропометричних показників (зріст, вага, сила рукостискання, м’язова маса, індекс маси тіла), сироваткових біомаркерів і клінічних параметрів (фізична активність, харчування, вживання алкоголю, куріння, ситофобія, біль у животі, здуття живота, частота дефекацій, стеаторея).
У стабільних пацієнтів із ХП слід щорічно визначати вміст жиророзчинних вітамінів і сироваткових маркерів мальнутриції (преальбуміну та ретинол-зв’язувального білка), вітаміну B12, фолатів, тіаміну, селену, цинку й магнію, а також проводити скринінг на ЦД (визначення вмісту HbA1c). Зважаючи на високу частоту порушень метаболізму кісткової тканини, в пацієнтів з ЕкНПЗ слід визначати вихідну щільність кістки за допомогою двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії та повторювати це вимірювання раз на 1-2 роки. При виявленні остеопенії або остеопорозу потрібно забезпечити належний рівень уживання кальцію та вітаміну D, регулярні фізичні навантаження з вагою, уникати алкоголю й куріння.
Висновки
Щоб уникнути ускладнень у довгостроковій перспективі, ЕкНПЗ потрібно вчасно діагностувати та лікувати. Адекватна ФЗТ покращує якість життя завдяки досягненню контролю симптомів і зменшує захворюваність і смертність. Існує потреба в удосконаленні лікування ЕкНПЗ, зокрема розробленні кращих діагностичних методів, збільшенні доступності ФЗТ і створенні нових потужніших препаратів.
Література
Whitcomb D.C., Buchner A.M., Forsmark C.E. AGA clinical practice update on the epidemiology, evaluation, and management of exocrine pancreatic insufficiency: expert review. Gastroenterology. 2023; 165 (5): 1292-1301. doi: 10.1053/j.gastro.2023.07.007.