Ефективність і безпека трирічного застосування рифаксиміну в японських пацієнтів з печінковою енцефалопатією в умовах реальної клінічної практики: багатоцентрове Ретроспективне дослідження

Стаття у форматі PDF

Автор: Ігор Миколайович СКРИПНИК, доктор медичних наук, професор, президент ГО «Українська гастроентерологічна асоціація», проректор із науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Полтавського державного медичного університету

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) є поширеним ускладненням цирозу печінки. Вона спричиняє нейропсихологічні та нейром’язові порушення різного ступеня [1]. ПЕ корелює з низькою виживаністю та значним зниженням якості життя, зумовленої станом здоров’я [2]. ПЕ визначається як нейропсихіатричний синдром, зумовлений печінковою дисфункцією та портосистемним шунтуванням, який маніфестує різноманітними неврологічними або психіатричними розладами [3].

Виділяють три типи ПЕ. Перший, ПЕ типу А (гост­ра), пов’язаний з гострою печінковою недостатністю або фульмінантним гепатитом. Другий, ПЕ типу B (шунтова), асоційований із внутрішньопечінковим портальним шунтом і виникає в пацієнтів без захворювання печінки. Третій, ПЕ типу C (циротична), розвивається у хворих на цироз печінки [4-7]. За критеріями Міжнародного товариства з вивчення ПЕ й азотного метаболізму (ISHEN) ПЕ поділяється на приховану та явну [8]. За критеріями West Haven (WHC) прихована ПЕ поділяється на мінімальну та ПЕ 1-го ступеня. Прихована ПЕ характеризується порушенням когнітивних функцій, як-от увага, пильність й інтегративна функція, проте явні клінічні прояви відсутні. Тому прихована ПE діагнос­тується лише за допомогою нейропсихологічних тестів, нейровізуалізації чи нейрофізіологічних досліджень [5, 9]. Явна ПЕ поділяється на II-IV ступені та проявляється розладами свідомості й рухової активності. Після розвитку явної ПЕ прогноз погіршується: смертність становить 64% протягом 1 року та 85% протягом 5 років [10]. Прихована ПE виявляється у 80% пацієнтів із цирозом печінки; як прихована, так і явна ПЕ асоціюються з несприятливим прогнозом і підвищеним ризиком госпіталізації [11].

Рифаксимін-α є кишковоспецифічним пероральним антибіотиком, що мінімально абсорбується; він ефективний проти широкого спектра мікро­організмів з надзвичайно низьким ризиком розвитку антибіотикорезистентності та незначною кількістю побічних ефектів [12]. Рифаксимін знижує ризик рецидиву явної ПE й рекомендований Національним інститутом здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) у поєднанні із синтетичними дисахаридами як терапія першої лінії при ПЕ. У Японії для лікування ПЕ застосовували погано всмоктувані антибіотики, як-от канаміцин чи поліміксин B [13]. Рифаксимін зареєстрований у Японії для лікування ПЕ в листопаді 2016 р. [14], однак доступні дані стосувалися лише 12 тижнів застосування [15], а довгострокові ефективність і безпека терапії рифаксиміном залишалися недостатньо вивченими [16-19]. Раніше ми повідомляли про ефективність і безпеку 12-місячного застосування рифаксиміну [20]; проте дані щодо тривалішого (понад 1 рік) лікування були відсутні [21, 22]. Відомі результати п’ятирічного застосування рифаксиміну в межах одноцентрового дослідження у Великій Британії [23]. Оскільки мікробіота кишківника має популяційні особливості [24], ефективність рифаксиміну може варіюватися в різних популяціях. Саме тому це багатоцентрове ретроспективне дослід­ження проведене для оцінювання ефективності та безпеки трирічного лікування рифаксиміном у реальній клінічній практиці Японії.

Матеріали та методи

Пацієнти

Це ретроспективне обсерваційне когортне дослідження проведене у 12 японських центрах [20]. Загалом 215 пацієнтів із цирозом печінки, які безперервно приймали 1200 мг рифаксиміну протягом 1 року в межах нашого попереднього випробування, були залучені в нинішнє дослідження в період із січня 2017 р. до липня 2020 р. Із цієї групи вилучили 25 пацієнтів, які не відвідували лікарню або припинили приймання рифаксиміну менш ніж через 1 рік (n=25). Отже, в дослідження залучено 190 пацієнтів із цирозом печінки, які мали явну або приховану ПЕ й отримували рифаксимін. Усі випадки ПЕ належали до типу С. Критеріями залучення для призначення рифаксиміну були: ПЕ ≥1-го ступеня або випадки, коли лікар вважав за потрібне застосування рифаксиміну (прихована ПЕ). Як первинну кінцеву точку обрано ефективність трирічного лікування рифаксиміном, як вторинні – його безпеку, функціональний резерв печінки, кумулятивну частоту випадків явної ПЕ та загальні показники виживаності.

Статистичний аналіз

Дані представлено у вигляді медіана ± міжквартильний розмах; для порівняння безперервних змінних на вихідному етапі та після призначення рифаксиміну через 3, 6, 12, 18, 24, 30 і 36 місяців застосовували дисперсійний аналіз з повторними вимірюваннями з подальшим порівнянням результатів між точками спостереження. Загальну виживаність оцінювали методом Каплана – Меєра, під «подією» розуміли летальний випадок; для аналізу кумулятивної частоти виникнення ПЕ застосовували тест Грею. Значення p<0,05 вважали статистично значущим.

Результати

Характеристики пацієнтів

Середній вік пацієнтів, які отримували рифаксимін, становив 71,0 року, при цьому 61,1% обстежених були чоловіками (116 чоловіків, 74 жінки). Структура етіології ураження печінки охоплювала вірусний гепатит B (n=19), гепатит C (n=33), алкогольну хворобу (n=57), метаболічно-асоційовану стеатотичну хворобу печінки (n=27), а також інші причини, включно з автоімунним гепатитом або первинним біліарним холангітом (n=54). В анамнезі 47 (24,7%) пацієнтів були наявні дані щодо ПЕ; за класифікацією Чайлда – П’ю 14 пацієнтів мали цироз печінки класу А, 154 хворих – класу B, 22 особи – класу C. Ускладнення цирозу охоплювали: варикозне розширення вен стравоходу (n=105; 55,3%), портосистемні шунти (n=99; 52,1%), спленомегалію (n=143; 75,3%), асцит (n=69; 36,3%), гепатоцелюлярну карциному – ГЦК (n=61; 32,1%); біліарний перитоніт не виявлено в жодному випадку. У сформованій когорті у 21, 27, 8 та 5 пацієнтів діагностували ГЦК, відповідно, 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї стадій. Загалом 62 пацієнти отримували лактулозу, а 21 хворий – амінокислоти з розгалуженим ланцюгом. Чоловіки мали достовірно вище значення медіани індексу маси тіла, ніж жінки (p=0,022). Достовірно менше чоловіків мали портосистемний шунт (p<0,001). Значно більше чоловіків порівняно із жінками страждали на ГЦК (p=0,038). Серед пацієнтів віком ≥65 років достовірно переважали жінки (p=0,021). У пацієнтів віком <65 років вірогідно частіше діагностували спленомегалію порівняно з пацієнтами віком ≥65 років (p=0,042). Пацієнти з явною ПЕ були достовірно старше за хворих із прихованою ПЕ (p<0,001). Віро­гідно більша кількість пацієнтів із прихованою ПЕ мала в анамнезі дані щодо перенесеної явної ПЕ порівняно з пацієнтами з явною ПЕ (p<0,001).

Ефективність лікування рифаксиміном

Рівні аміаку значно знизилися вже через 3 місяці після початку приймання рифаксиміну й залишалися низькими протягом 3 років у всіх пацієнтів (p<0,001; рис. 1a). Це зменшення спостерігали в чоловіків і жінок (p<0,001 та p<0,05 відповідно), в пацієнтів похилого (≥65 років) і молодшого (<65 років) віку (р<0,001 для обох груп), а також у пацієнтів із прихованою та явною ПЕ (p<0,001 для обох груп).

Рівні сироваткового альбуміну значно підвищилися після 3 років лікування рифаксиміном (p<0,001; рис. 1b). Це підвищення спостерігали в жінок, але не в чоловіків (p=0,0011 та p=0,08), у пацієнтів похилого віку (≥65 років), але не в молодших (<65 років) осіб (p=0,002 та p=0,23), а також у пацієнтів із прихованою ПЕ, але не у хворих з явною ПЕ (p=0,0022 та p=0,16 відповідно).

Активність протромбіну значно підвищилася після 3 років лікування рифаксиміном (p<0,001; рис. 1c). Це зростання спостерігали в жінок, але не в чоловіків (p=0,021 та p=0,029), у молодших (<65 років) осіб, але не в пацієнтів похилого віку (≥65 років; p=0,002 та p=0,074), а також у пацієнтів як із прихованою, так і з явною ПЕ (p=0,016 та p=0,0043 відповідно). Статистично значущі зміни в рівнях загального білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), загального білка не виявлено.

А – аміак (NH3, мкг/дл). Рівень аміаку значно знизився на тлі лікування рифаксиміном: від 100,0 (66,5-141,5) мкг/дл на початковому етапі до 74,0 (49,8-111,3), 75,4 (49,5-105,0), 74,4 (48,5-105,0), 70,2 (42,0-99,0), 67,0 (41,0-99,0), 70,0 (35,3-97,5) та 69,0 (40,0-99,8) мкг/дл через 3, 6, 12, 18, 24, 30 і 36 місяців відповідно. Статистично значущі відмінності спостерігали між вихідним рівнем і показниками після 3 місяців лікування та далі. В – альбумін (Alb, г/дл). Рівні сироваткового альбуміну значно підвищилися на тлі лікування рифаксиміном: від 3,2 (2,9-3,5) г/дл на початку до 3,3 (2,9-3,6), 3,3 (3,0-3,6), 3,3 (3,0-3,6), 3,4 (3,0-3,8), 3,4 (3,1-3,7), 3,4 (3,1-3,8) та 3,5 (3,1-3,8) г/дл через 3, 6, 12, 18, 24, 30 і 36 місяців відповідно. Статистично значущі відмінності спостерігали між вихідним рівнем і показниками після 3 місяців лікування та далі. С – протромбіновий час (PT, %). Активність протромбіну значно підвищилася на тлі лікування рифаксиміном: від 69,0% (57,0-80,1) на початку до 69,5 (59,0-84,3), 71,0 (59,4-84,2), 72,0 (60,0-83,7), 73,0 (62,2-84,0), 72,8 (62,0-84,0), 79,0 (64,6-88,7) та 80,6% (66,1-89,1) через 3, 6, 12, 18, 24, 30 і 36 місяців відповідно. Статистично значущі відмінності спостерігали між вихідним рівнем і показниками після 3 місяців лікування та далі.

Кумулятивна частота явної ПЕ та виживаність

Кумулятивна частота виникнення явної ПЕ становила 12,1; 19,7 та 24,9% протягом 1, 2 і 3 років відповідно (рис. 2a). Медіана виживаності після 3 років лікування рифаксиміном не була досягнута. Рівень виживаності через 1 рік лікування становив 100%, а через 2 та 3 роки – 88,9% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,830-0,926) та 77,8% (95% ДІ 0,703-0,831) відповідно (рис. 2b). Серед 190 пацієнтів причина смерті була встановлена в 43. Із них 89% летальних випадків були зумовлені ураженням печінки (n=38): декомпенсація печінки (n=24; 56%), рак печінки (n=13; 31%) та інфекції (n=1; 2%).

Безпека лікування рифаксиміном

Рівні AСT, АЛТ залишалися без змін протягом лікування рифаксиміном. Також не спостерігали змін у рівнях сечовини, креатиніну. Концентрації натрію та калію в сироватці крові не змінювалися під час лікування. Жоден пацієнт не зазнав серйоз­них побічних ефектів, пов’язаних з функцією нирок.
У 15 пацієнтів (7,9%) спостерігали діарею. У 12 пацієнтів симптоми покращилися після зниження дози рифаксиміну або після призначення пробіотиків. Лише 3 пацієнти (1,6%) припинили терапію рифаксиміном через тяжку діарею; проте ПЕ в цих пацієнтів не розвинулася навіть після припинення лікування.

Протягом періоду спостереження померли 43 пацієнти. Серйозних побічних ефектів, як-от печінкова недостатність, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу або спонтанний бактеріальний перитоніт, протягом трирічного періоду не спостерігали. Інші побічні ефекти також не зафіксовані.

Припинили приймання рифаксиміну протягом року 23 пацієнти через переривання спостереження внаслідок переведення в інші лікарні. Через зменшення ПЕ припинили приймати рифаксимін 8 пацієнтів. Безперервно отримували рифаксимін протягом 3 років 113 пацієнтів.

Обговорення

Це багатоцентрове трирічне дослідження навело докази довгострокової безпеки й ефективності лікування рифаксиміном. Раніше ми повідомляли про безпеку й ефективність 12-місячного лікування в цій когорті [24]. Трирічне лікування рифаксиміном сприяло стабільному зниженню рівня аміаку й одночасному поступовому підвищенню рівня альбуміну, активності протромбіну. Крім того, функція нирок (сечовина, креатинін) та електроліти не змінилися після 3 років лікування. Лише поодинокі випадки явної ПЕ були зареєстровані (кумулятивна частота явної ПЕ через 3 роки – 24,9%). Це свідчить про добру ефективність і безпеку рифаксиміну протягом тривалого лікування та можливість його застосування без перерви.

Результати метааналізу 28 рандомізованих контрольованих досліджень підтверджують ефективність і безпеку рифаксиміну в пацієнтів з ПЕ, доводячи значне зменшення ступеня ПЕ, когнітивних порушень і запобігання рецидивам [25]. Недавній систематичний огляд і мережевий метааналіз довели, що поєднання лактулози та рифаксиміну значно зменшувало частоту явної ПЕ порівняно з плацебо (відносний ризик 0,19; 95% ДI 0,09-0,40) [26].
Це свідчить про високу ефективність рифаксиміну в зменшенні ПЕ. Для оцінювання ПЕ використовували критерії WHC та ISHEN [27]; проте обидва підходи недостатні для виявлення прихованої ПЕ. Рівень аміаку сам по собі не пов’язаний з неврологічними ускладненнями або тяжкістю ПЕ [3]; проте при застосуванні препаратів, що знижують аміак, повторні вимірювання його рівня корисні для оцінювання відповіді на лікування. Нейропсихологічне тестування також є корисним для виявлення прихованої ПE [28].

Проведене багатоцентрове ретроспективне дослідження свідчить, що лікування рифаксиміном протягом 3 років є ефективним і безпечним для пацієнтів з ПЕ. Значне покращення рівня аміаку, сироваткового альбуміну й активності протромбіну вказує на позитивний вплив рифаксиміну на функцію печінки, що є важливим у веденні ПЕ. Відносно низька частота явної ПЕ (12,1; 19,7 та 24,9% через 1, 2 та 3 роки відповідно) й високі показники виживаності (100; 88,9 та 77,8% через 1, 2 та 3 роки відповідно) додатково підтверджують довгострокову ефективність рифаксиміну. Лікування добре переносилося, і лише невелика частина пацієнтів припинила його через побічні ефекти, переважно тяжку діарею. Стабільними залишалися показники сечовини, креатиніну, натрію, калію, тоді як рівні альбуміну й активність протромбіну значно зросли після 3 років лікування порівняно з вихідними значеннями. Це свідчить про те, що тривале застосування рифаксиміну не погіршує функції нирок і не порушує балансу електролітів. Загалом результати дослідження підкреслюють значні переваги рифаксиміну для пацієнтів з ПЕ.

Висновки

Ми дійшли висновку, що трирічне безперервне лікування рифаксиміном є ефективним і безпечним для пацієнтів з ПЕ. Функція печінки не погіршувалася протягом лікування. Слід особливо зазначити, що це перше багатоцентрове дослідження з трирічним спостереженням, яке надає докази довгострокової безпеки й ефективності рифаксиміну
в японських пацієнтів з ПЕ.

Література

Kawaratani H., Namisaki T., Kondo Y., et al. Real-world setting of efficacy and safety of 3 years of rifaximin administration in Japanese patients with hepatic encephalopathy: a multicenter retrospective study. J. Clin. Med. 2025 Feb 18; 14 (4): 1358. doi: 10.3390/jcm14041358.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

• Освітньо-практичний журнал Gastro Practice №4 2025р.