Ризик розвитку захворювань печінки внаслідок перенесеної COVID-19
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Світлана Опімах
Між коронавірусною хворобою (COVID-19) і патологією печінки існує як прямий, так і зворотний зв’язок. COVID-19 істотно впливає на інші, крім дихальної, системи, і печінка є другим після легень органом, який уражається найчастіше. Наявність патології печінки негативно впливає на перебіг COVID-19, а коронавірусна інфекція, своєю чергою, може зумовити появу нових захворювань цього органа.
Взаємодія SARS-CoV-2 і печінки
COVID-19 – це респіраторна інфекція, за якої первинні вогнища ураження зазвичай охоплюють дихальну систему. Для проникнення в тканини SARS-CoV-2 зв’язується з рецепторами ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2). Жовчний міхур і жовчовивідні шляхи рясно експресують рецептори АПФ-2, у здорових тканинах печінки їх рівень порівняно нижчий [1]. Через те що рецептори АПФ-2 експресовані не тільки в гепатоцитах і частіше в холангіоцитах, але й в ендотеліальному шарі малих кровоносних судин, відома теорія щодо механізму ураження печінки полягає в тому, що SARS-CoV-2 зв’язується з рецептором АПФ-2, пригнічує активність АПФ-2 і знижує його експресію на клітинній мембрані. Це порушує баланс ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), призводить до опосередкованої ангіотензином-2 вазоконстрикції, спричиняє запалення. Калікреїн-кінінова система, антагоніст РААС, пом’якшує запальні ефекти шляхом зменшення утворення активних форм кисню (АФК) та зниження артеріального тиску. Інтерналізація АПФ-2 через зв’язування з вірусом зміщує цю рівновагу шляхом підвищення рівня брадикініну, який може активувати рецептор брадикініну-2 і посилити запалення, зокрема через цитокіновий шторм [2].
У пацієнтів з патологією печінки під впливом запалення та фіброзних станів збільшується експресія рецепторів АПФ-2 в гепатоцитах і підвищується їх спорідненість до S-білка SARS-CoV-2. Це призводить до загострення запальних процесів у пацієнтів з уже діагностованою патологією печінки та збільшує кількість пов’язаних з COVID-19 ускладнень [1].
Пошкодження холангіоцитів є частішим через рясну експресію рецепторів АПФ-2. Високі рівні γ-глутамілтрансферази знаходять приблизно у 24% хворих під час госпіталізації пацієнтів з COVID-19, що свідчить про вірусне ураження жовчного міхура та жовчних шляхів. Дослідження ex vivo демонструють вірусне ураження холангіоцитів, що призводить до апоптозу та застою жовчі. Інші дослідження вказують на потенційну дисфункцію печінки, зокрема перевагу підвищення трансаміназ над холестатичними аномаліями в значної кількості пацієнтів з COVID-19. Значно більший ступінь ураження печінки відзначається при тяжких проявах COVID-19 порівняно з легкою формою [1].
Крім можливого прямого ураження печінки через SARS-CoV-2, є інший, спричинений ліками механізм. Порушення функції печінки у хворих на COVID-19 може бути пов’язане з лікуванням комбінацією лопінавір/ритонавір [1].
Унаслідок COVID-19, за даними літератури, можуть виникнути стеатоз і неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), фіброз, склероз, цироз, гострий гепатит з холестазом і автоімунний гепатит, гостра печінкова недостатність, ознаки запалення печінки за даними візуалізаційних методик, гепатомегалія й інші хвороби паренхіми печінки. Рідкісними розладами після COVID-19, що описані в літературі, є автоімунна гемолітична анемія, гостре ураження печінки з кальцифікованим вузликом печінки, тромбоз портальної вени, абсцеси печінки, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ), асцит і застійна гепатопатія [2].
Стеатоз і НАЖХП
НАЖХП, яку тепер називають метаболічно-асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП), охоплює спектр захворювань, що характеризується надмірним накопиченням жиру в печінці без значного вживання алкоголю чи інших вторинних причин. НАЖХП визначається стеатозом печінки без ознак гепатоцелюлярного ураження, тоді як неалкогольний стеатогепатит передбачає стеатоз печінки, що супроводжується запаленням і пошкодженням гепатоцитів, яке може прогресувати до фіброзу та цирозу. Термін МАЖХП запропонований для точнішого відображення патогенезу захворювання, при цьому діагноз встановлюється за наявності стеатозу печінки й одного з таких критеріїв: надмірна вага / ожиріння, цукровий діабет 2-го типу й ознаки метаболічної дисрегуляції [2].
У хворих на НАЖХП відзначається фонове малоактивне запалення, котре підтримується активацією зірчастих клітин і продукуванням клітинами Купфера цитокінів, а саме інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), інтерферону-γ, ІЛ-6 і АФК, які призводять до запалення та зрештою фіброзних змін [1].
COVID-19 часто зумовлює синдром системної запальної відповіді й активацію запальних цитокінів, як-от ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-7, моноцитарний хемоатрактант білка-1 (MCP-1), макрофагальний запальний протеїн-1α та ФНП-α. ІЛ-6 і ФНП-α суттєво впливають на прогресування запалення в пацієнтів з НАЖХП. Установлено, що ІЛ-6 також спричиняє застій жовчі. Крім того, в помірної кількості хворих на COVID-19 підвищується MCP-1, що загострює гепатостеатоз. Активація ядерного фактора κB й ІЛ-1 зумовлює активацію клітин Купфера та зміщує гомеостаз у бік прозапального M1-підтипу клітин Купфера. Гіпоксія при тяжкій формі COVID-19 спричиняє вторинне ураження печінки.
Це призводить до окисного стресу через реперфузійне пошкодження та підсилює запалення [1].
Підвищена імунна відповідь у таких пацієнтів може зберігатися хронічно, що пояснює повільну тривалість одужання та частоту повторних госпіталізацій. Отже, притаманне НАЖХП низькоактивне запалення посилюється під час гострофазової відповіді на COVID-19, що підкреслює взаємодію двох захворювань на молекулярному рівні [1].
Результати досліджень свідчать про потенційний зв’язок між НАЖХП і тяжкістю перебігу COVID-19. Наявність НАЖХП збільшує ймовірність розвитку тяжкої форми COVID-19 (відносний ризик 1,67; 95% довірчий інтервал 1,32-2,13; p<0,001) [3]. Загалом 23,2% пацієнтів з НАЖХП і 22% пацієнтів без НАЖХП з діагнозом COVID-19 потрапляють до відділення інтенсивної терапії. Потреба у вентиляторній підтримці становила від 5 до 40,5% у когорті НАЖХП і від 3,1 до 20% у групі без НАЖХП. Смерть реєструвалася в 11,5 та 9,4% пацієнтів у групах НАЖХП і без НАЖХП. Клінічні результати демонстрували тенденцію до погіршення в пацієнтів з COVID-19 і супутньою НАЖХП [1].
Стеатоз і НАЖХП були одними з найчастіше зареєстрованих уражень печінки після COVID-19. Коефіцієнт ризику розвитку НАЖХП після COVID-19 становить 1,33 (95% довірчий інтервал 1,15-1,55; p<0,001). У дослідженні за участю 140 пацієнтів показано, що частіше розвивається НАЖХП (у 105 осіб), рідше – стеатоз (у 35 осіб). Зі 140 пацієнтів 24 мали тяжкий перебіг COVID-19, але летальних випадків не було. Кореляція між тяжкістю інфекції та розвитком стеатозу не була встановлена. Є дослідження, що 37% пацієнтів з COVID-19 мали НАЖХП під час первинної госпіталізації та 55% – під час подальшого спостереження. Цей результат корелював зі змінами ваги пацієнтів під час і після COVID-19 (-6 кг під час, +5 кг після), тому автори припустили, що втрата м’язів під час гострої фази та накопичення жиру в печінці під час хронічної/післягострої фази призводять до НАЖХП у осіб, які одужали від COVID-19 [2].
Фіброз, склероз і цироз печінки
Фіброз печінки виникає внаслідок надмірного накопичення протеїнів позаклітинного матриксу, включно з колагеном, у печінці в результаті хронічного ураження або стійкого запалення. Цироз печінки характеризується наявністю регенеративних вузликів, оточених фіброзними тяжами, і є найпізнішою стадією фіброзу печінки, за якої значні рубці порушують нормальну архітектуру печінки, що призводить до порушення функції печінки. Є дослідження про підвищений ризик фіброзу та цирозу як ускладнення COVID-19. Близько 65% пацієнтів з гострою формою COVID-19 демонстрували аномальний індекс фіброзу-4 (FIB-4), який, можливо, є похідною системного запалення, гепатоцелюлярного пошкодження та тяжкості інфекції. Проте показники FIB-4 могли бути підвищені хибно в гострій фазі на тлі запалення, тому що після одужання спостерігалося зниження індексу. Близько 5% пацієнтів у постковідній фазі мали підвищений рівень FIB-4 без захворювань печінки в анамнезі, тобто причиною змін FIB-4 була COVID-19. За іншими дослідженнями, фіброз, найімовірніше, спричинений наявними супутніми хворобами або лікуванням, а не COVID-19. Пошкодження печінки може відбуватися опосередковано через інші чинники, як-от гіпоксія, зумовлена COVID-19, а не через прямі цитопатичні механізми [2].
Гепатит
Гепатит – це запалення печінки, котре може бути спричинене різними чинниками, як-от віруси, надмірне вживання алкоголю, певні ліки й автоімунні розлади. У літературі описано випадки, коли після перенесеної COVID-19 у пацієнтів реєстрували гепатит з гострим холециститом, автоімунний гепатит, ідентифікований за підвищеним титром антинуклеарних антитіл і антитіл до гладкої мускулатури, гепатит з холестазом. Усі пацієнти мали легку форму COVID-19, яку лікували симптоматично [2].
Гостра печінкова недостатність
Гостра печінкова недостатність характеризується швидким погіршенням функцій печінки, в тому числі синтетичної, та розвитком печінкової енцефалопатії. Описано випадки коагулопатії та змін психічного стану в осіб з нетяжкою COVID-19 без попереднього захворювання печінки. У цих дослідженнях гостра печінкова недостатність призвела до потреби в трансплантації печінки. Описаний і випадок ГЛГ, ураження печінки та ниркової недостатності у хворого на COVID-19. Було припущено, що гіперактивна імунна відповідь призводить до біліарних склеротичних змін і дисфункції печінки, що, своєю чергою, спричиняє поліорганну недостатність [2].
Ознаки запалення печінки за даними візуалізаційних методик
Запалення печінки – це стан, що характеризується набряком і пошкодженням тканини печінки.
У пацієнтів, які перенесли COVID-19 і мають нормальні результати печінкових проб, знаходять запалення печінки на зображеннях за допомогою позитронно-емісійної та магнітно-резонансної томографії. Обстеження, проведені в середньому через 16 днів після виписки, показують, що після COVID-19 пацієнти мали значно вищі стандартизовані значення поглинання порівняно з контрольною групою. Візуалізаційні ознаки запалення печінки виявляють і через 4 місяці після COVID-19 [2].
Гепатомегалія
Гепатомегалія – це фізична знахідка, яка може свідчити про дисфункцію печінки та є неспецифічною ознакою при багатьох захворюваннях. Повідомляється, що збільшення об’єму печінки виникає в 10,4% пацієнтів після інфікування COVID-19 і частіше трапляється в осіб з ожирінням і жінок [2].
Інші паренхіматозні хвороби печінки
Застійна гепатопатія – це захворювання печінки, яке виникає внаслідок тривалого пасивного венозного застою в печінці, зазвичай за правобічної серцевої недостатності. Описано випадки застійної гепатопатії з порушенням функції печінки в пацієнта з дилатаційною кардіоміопатією через 2 тижні після діагностування COVID-19 [2].
Повідомлялося про крововиливи в печінку після інфікування COVID-19. Вважалося, що механізм пошкодження включає ураження ендотеліальних клітин, спричинене поширеним тромбозом судин, що супроводжується мікроангіопатією. Також описано випадки абсцесів печінки з крововиливами [2].
Описаний і випадок ГЛГ після інфікування COVID-19. ГЛГ – це рідкісний, але тяжкий системний запальний синдром, що характеризується надмірною імунною активацією та неконтрольованою проліферацією активованих лімфоцитів і макрофагів. Цей стан призводить до запалення та пошкодження тканин, що вражає декілька органів. Описано випадок холодової автоімунної гемолітичної анемії, що розвинувся через місяць після COVID-19 у пацієнта з гострим холестатичним гепатитом [2].
Висновки
Між патологією печінки та COVID-19 існує двонаправлений зв’язок. Механізми прямого вірусного ушкодження печінки SARS-CoV-2 зосереджені навколо експресії рецептора АПФ-2 гепатоцитами.
Непрямі механізми включають запальну ланку патогенезу COVID-19, побічні ефекти ліків і ускладнення попередніх супутніх захворювань. Поширеними хронічними ускладненнями, котрі виявляють протягом кількох тижнів після інфікування COVID-19, є стеатоз печінки, НАЖХП і фіброз, а ускладнення у вигляді гепатиту спостерігають незабаром після одужання [2].
Література
- Moeed A., Larik M.O., Fahim M.A.A., et al. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on coronavirus disease 2019: a systematic review. World J. Hepatol. 2024; 16 (8): 1185-1198. doi: 10.4254/wjh.v16.i8.1185.
- Lebbe A., Aboulwafa A., Bayraktar N., et al. New onset of acute and chronic hepatic diseases post-COVID-19 infection: a systematic review. Biomedicines. 2024; 12 (9): 2065. doi: 10.3390/biomedicines12092065.
- Kurniawan A., Hariyanto T.I. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and COVID-19 outcomes: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Narra J. 2023; 3 (1): e102. doi: 10.52225/narra.v3i1.102.