Вплив мікробіоти на розвиток ендокринологічних захворювань людини. Частина 1: сучасний погляд на механізми взаємовпливу мікробіоти й ендокринної системи
Підготувала Ганна Гаврюшенко
Мікробіота кишківника є складною та динамічною мікробною екосистемою, яка відіграє ключову роль у підтриманні метаболічного, імунного й ендокринного гомеостазу організму. Останніми роками дедалі більше наукових досліджень підтверджують існування тісного двобічного зв’язку між кишковою мікробіотою й ендокринною системою, в межах якого мікроорганізми здатні впливати на синтез, метаболізм і регуляцію гормонів, тоді як гормональні сигнали організму можуть модулювати склад і функціональну активність мікробіоти. Така взаємодія має важливе значення для підтримання фізіологічного балансу та може відігравати провідну роль у розвитку численних ендокринних і метаболічних захворювань.
Цей матеріал є першою з двох частин адаптованого огляду розширеної оглядової статті про вплив мікробіоти на ендокринну патологію людини. У першій частині огляду розглянуто сучасні уявлення про склад і функції мікробіоти людини, механізми її взаємодії з ендокринною системою та вплив мікробних метаболітів на гормональну регуляцію. Особливу увагу приділено ролі коротколанцюгових жирних кислот (КЖК), осі «кишківник – мозок», імунно-ендокринній взаємодії й участі мікробіоти в регуляції апетиту, енергетичного обміну та поведінкових реакцій.
Мікробіота людини та її взаємодія з ендокринною системою
Мікробіота – це сукупність мікроорганізмів, які мешкають в організмі й на поверхні тіла людини. Вона включає переважно бактерії, а також грибки, віруси й археї та локалізується в кишківнику, на шкірі, в ротовій порожнині, легенях, сечовивідній і репродуктивній системах. Кожна ділянка тіла має власний унікальний склад мікроорганізмів, сформований під впливом довкілля та взаємодії з організмом-господарем [1].
Кишкова мікробіота є найдослідженішою та містить близько 100 трильйонів мікробних клітин, що приблизно відповідає кількості клітин людського організму [2]. Хоча існують тисячі видів бактерій, більшість з них належать до кількох основних груп, зокрема Firmicutes і Bacteroidetes [3]. Мікробіом кишківника, який часто називають другим геномом організму, є найбільшою та найскладнішою мікробною екосистемою людського тіла. Попри те що склад мікробіоти змінюється протягом життя, загалом вона зберігає динамічну стабільність.
На формування та склад мікробіоти впливають генетика, вік, харчування, довкілля, фізична активність, медикаменти, спосіб пологів і методи вигодовування немовлят. У немовлят важливу роль відіграє спосіб пологів: у дітей, народжених природним шляхом, основу мікробіоти зазвичай становлять мікроорганізми, подібні до вагінальної мікробіоти матері, переважно родів Lactobacillus і Prevotella, тоді як після кесаревого розтину мікробіота частіше нагадує шкірну, з домінуванням родів Staphylococcus і Corynebacterium [4, 5]. Надалі раціон і фактори довкілля продовжують формувати мікробний склад. Харчування, багате на клітковину, та регулярна фізична активність сприяють підтриманню мікробного балансу, натомість антибіотики, порушення дієти й інші зовнішні чинники можуть істотно його порушувати. Одними з найважливіших мікробних метаболітів є КЖК, що утворюються внаслідок ферментації неперетравлюваних вуглеводів, зокрема целюлози. Ці сполуки підтримують здоров’я кишківника, впливають на енергетичний обмін, регуляцію обміну глюкози й активність імунної системи. Дисбіоз, тобто порушення складу та функцій мікробіоти, може змінювати метаболічні шляхи, посилювати запалення й зумовлювати розвиток ендокринних і метаболічних захворювань [6, 7].
Кишкова мікробіота забезпечує організму-господарю численні переваги, зокрема бере участь у травленні, синтезі вітамінів, підтриманні імунної функції та захисті від патогенних мікроорганізмів. Дозрівання імунної системи, особливо в ранньому дитинстві, значною мірою залежить від мікробної колонізації кишківника. Надалі мікробіота відіграє важливу роль у підтриманні бар’єрної функції слизових оболонок, регуляції запальної відповіді та метаболічного гомеостазу.
Останніми роками дедалі більше уваги приділяють взаємодії між кишковою мікробіотою й ендокринною системою. Накопичені дані свідчать, що мікроорганізми кишківника можуть впливати на розвиток і прогресування ендокринних розладів, зокрема діабету, ожиріння та хвороб щитоподібної залози. Порушення цілісності кишкового бар’єра та зміни у складі мікробних метаболітів також пов’язують із запальними, автоімунними й метаболічними хворобами.
Дослідження підтверджують тісний зв’язок між кишківником і мозком через так звану вісь «кишківник – мозок». Кишкова мікробіота взаємодіє із центральною нервовою системою через гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозну (ГГН) вісь – ключовий нейроендокринний механізм регуляції стресу та гомеостазу. Мікроорганізми кишківника здатні виробляти нейроактивні сполуки, зокрема серотонін і g-аміномасляну кислоту (ГАМК), які впливають на настрій, поведінку та когнітивні функції. Водночас стрес і гормональні зміни можуть впливати на склад і функції мікробіоти [10, 11].
Крім участі в підтриманні здоров’я, мікробіота відіграє важливу роль у метаболізмі лікарських засобів. Мікроорганізми можуть безпосередньо метаболізувати препарати або модулювати метаболічні шляхи організму-господаря, впливаючи на ефективність і токсичність лікарських засобів. Це робить мікробіоту важливим компонентом персоналізованої медицини [12].
Суттєвий прогрес у вивченні мікробіоти став можливим завдяки сучасним методам генетичної діагностики, зокрема секвенуванню 16S рРНК та повногеномному секвенуванню. Ці технології дають змогу аналізувати склад мікроорганізмів, їхні функції, метаболізм і взаємодію з імунною й ендокринною системами. Загалом взаємодія між мікробіотою й ендокринною системою являє собою складну двобічну комунікаційну мережу, яка відіграє важливу роль у підтриманні гомеостазу та відкриває перспективи для розроблення нових персоналізованих терапевтичних підходів [13-15].
Ендокринна система та її роль у підтриманні гомеостазу
Ендокринна система – це складна мережа залоз внутрішньої секреції, що відіграє ключову роль у підтриманні гомеостазу організму. Гормони, котрі виробляються ендокринними органами, функціонують як хімічні месенджери, регулюючи основні фізіологічні процеси та допомагаючи організму адаптуватися до внутрішніх і зовнішніх змін. Гормони беруть участь у регуляції метаболізму, росту, розвитку, репродукції та настрою. Завдяки механізмам зворотного зв’язку ендокринна система контролює вироблення й секрецію гормонів відповідно до потреб організму.
Ендокринна система також тісно взаємодіє з іншими системами організму. Її зв’язок з імунною системою особливо важливий під час стресу та запальних процесів. Гормони, зокрема кортизол, який виробляється наднирковими залозами, регулюють імунну активність, впливаючи на синтез цитокінів, активність лейкоцитів і запальні реакції. Хоча така відповідь є необхідною в умовах стресу, тривалий гормональний дисбаланс може послаблювати імунну функцію [44-46].
Для здоров’я кісток важливе значення мають паратиреоїдний гормон (ПТГ) і вітамін D, які регулюють обмін кальцію та фосфору – ключових компонентів формування й підтримання здоров’я кісткової тканини. ПТГ контролює рівень кальцію в крові, тоді як вітамін D сприяє його всмоктуванню в кишківнику. Порушення цих гормональних механізмів можуть призводити до розвитку остеопорозу, що характеризується зниженням щільності кісток і підвищеним ризиком переломів [47-50].
Ендокринна система відіграє важливу роль у регуляції енергетичного балансу та метаболізму. Гормони, як-от лептин, що секретується жировою тканиною, допомагають контролювати апетит і енерговитрати, передаючи мозку інформацію про енергетичні резерви організму. Порушення лептинової сигналізації пов’язують з ожирінням й іншими метаболічними розладами через дисбаланс відкладення жиру та використання енергії [51-53].
Крім регуляції фізіологічних процесів, ендокринна система суттєво впливає на нервову систему та психічне здоров’я. Гормони, зокрема естроген і тестостерон, не лише визначають репродуктивну функцію, а й впливають на настрій, когнітивні здібності й емоційну стабільність. Коливання рівнів гормонів упродовж життя можуть підвищувати ризик розвитку депресії та тривожних розладів, що підкреслює тісний зв’язок між ендокринною функцією та психологічним добробутом [54-57].
Загалом ендокринна система виконує роль центральної координаційної мережі організму, інтегруючи метаболічні, імунні, скелетні та неврологічні процеси. Її здатність регулювати й синхронізувати ці функції є необхідною для підтримання здоров’я, тоді як порушення ендокринної сигналізації пов’язують із численними хронічними хворобами та фізіологічними розладами.
Нова концепція взаємодії мікробіоти й ендокринної системи
Вплив мікробіоти на поведінку й емоційну регуляцію
Кишкова мікробіота відіграє важливу роль у регуляції поведінки, когнітивних функцій і емоційних реакцій через різноманітні біологічні механізми. Дослідження на безмікробних мишах показали, що відсутність кишкової мікробіоти може призводити до змін пам’яті, когнітивних функцій, рівня тривожності, реакції на стрес і соціальної поведінки. Порушення взаємодії осі «кишківник – мозок», спричинене дисбалансом мікробіоти, може спричиняти розвиток синдрому подразненого кишківника, розладів аутистичного спектра та психологічних симптомів, пов’язаних зі стресом [87, 88].
Недавні дослідження показали, що кишкові бактерії здатні як синтезувати, так і реагувати на нейроактивні сполуки, зокрема серотонін, допамін, норадреналін і ГАМК [154]. Деякі патогенні бактерії, наприклад роду Salmonella, реагують на гормони стресу організму-господаря, як-от адреналін, шляхом зміни експресії генів, модифікації протимікробної резистентності й активації систем транспорту металів, пов’язаних з регуляцією окисного стресу [90].
Мікробіом також бере участь в емоційній регуляції через вплив на гормони стресу та ГГН-вісь. У безмікробних мишей, які зазнавали помірного стресу, виявляли підвищені рівні кортикостероїдів і адренокортикотропного гормона, що свідчить про надмірну стресову реакцію. Така дисрегуляція асоціюється з тривожною поведінкою та порушенням емоційної рівноваги [91, 92]. Мікробіота також тісно взаємодіє з імунною системою. Імунні медіатори, зокрема цитокіни, можуть впливати на ендокринні шляхи, включно з ГГН-віссю, тоді як кишкові бактерії беруть участь у регуляції запальних реакцій і підтриманні імунного гомеостазу [155].
Дослідження пробіотиків додатково підтверджують роль мікробіоти в підтриманні психічного здоров’я. Певні штами бактерій, зокрема Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium longum і Lactobacillus rhamnosus, асоціюються зі зниженням рівня кортизолу, зменшенням вироблення кортикостероїдів й ослабленням проявів тривожної та депресивної поведінки на тваринних моделях [93, 94]. Ці результати свідчать, що модифікація кишкової мікробіоти може впливати на нейроендокринну сигналізацію та психологічний добробут.
Вплив мікробіоти на статеві гормони
Взаємозв’язок між статевими гормонами та кишковими бактеріями є двобічним. Деякі види бактерій здатні безпосередньо реагувати на такі гормони, як естроген і прогестерон. Наприклад, Prevotella intermedia використовує ці гормони для підтримання власного росту [94]. Водночас гормональна сигналізація може змінювати склад кишкової мікробіоти. Зміни експресії естрогенових рецепторів, зокрема ER-β, пов’язують зі зміною складу мікробіоти [96].
Однією з ключових функцій мікробіоти є синтез необхідних поживних речовин, зокрема вітаміну К, вітамінів групи В й амінокислот, потрібних для синтезу стероїдних гормонів [147]. Деякі бактерії безпосередньо беруть участь у метаболізмі стероїдів і перетворенні гормонів. Наприклад, Clostridium scindens здатний перетворювати глюкокортикоїди на андрогени [97]. Деякі кишкові бактерії виробляють β-глюкуронідазу – фермент, який бере участь у декон’югації естрогенів. У результаті естрогени повторно потрапляють у кровотік, що впливає на їхню концентрацію в організмі та потенційно підвищує ризик розвитку естрогенозалежних захворювань [149]. Застосування антибіотиків, яке порушує мікробне різноманіття, пов’язують зі зниженням рівня естрогену [98, 99], а висока різноманітність фекального мікробіому, особливо наявність бактерій родів Clostridia та Ruminococcaceae, корелює з підвищенням концентрації естрогенів у сечі [99].
Ще один важливий механізм пов’язаний з печінковим метаболізмом. Кишкова мікробіота може впливати на синтез жовчних кислот і процеси детоксикації в печінці, які мають ключове значення для метаболізму стероїдних гормонів. Порушення цих процесів може спричиняти розвиток гормонального дисбалансу та метаболічних порушень [156]. Окрім того, вікові зміни складу мікробіоти можуть впливати на функціонування ендокринної системи в процесі старіння. Зниження мікробного різноманіття з віком пов’язують з гормональними змінами та підвищеним ризиком вікових захворювань, що свідчить про можливу роль мікробіоти в процесах старіння організму [157, 158].
Вплив мікробіоти на апетит і насичення
Однією з основних метаболічних функцій кишкової мікробіоти є ферментація харчових вуглеводів з утворенням КЖК, як-от бутират, ацетат і пропіонат. Ці мікробні метаболіти відіграють ключову роль в енергетичному обміні, регуляції апетиту й підтриманні оптимальної глікемії та чутливості до інсуліну [148]. Безмікробні миші демонструють змінені метаболічні профілі, що характеризуються нижчими рівнями КЖК, зниженими концентраціями глюкози та тріацилгліцеролу в печінці порівняноз тваринами, вирощеними у звичайних умовах.
Зміни складу мікробіоти можуть впливати на масу тіла й метаболізм. Наприклад, вплив низьких доз антибіотиків у мишей змінює мікробні популяції та підвищує вироблення КЖК, що асоціюється зі збільшенням маси тіла [101]. Подібні спостереження підтверджуються й результатами досліджень за участю людей: зокрема, зменшення мікробного різноманіття асоціюється з ожирінням, інсулінорезистентністю та метаболічним синдромом, а трансплантація мікробіоти від струнких донорів до пацієнтів з надлишковою вагою здатна покращувати чутливість до інсуліну, енергетичний баланс і регуляцію маси тіла [151-153].
КЖК також регулюють секрецію гормонів, пов’язаних з контролем апетиту та функціонуванням шлунково-кишкового тракту. Вони стимулюють вивільнення серотоніну та пептиду YY (PYY) – гормона, що пригнічує апетит і сповільнює перистальтику після їди [102]. Крім того, кишкова мікробіота впливає на низку нейропептидів і метаболічних гормонів, які регулюють відчуття голоду, зокрема грелін, лептин, інсулін, нейропептид Y і α-меланоцитостимулювальний гормон [34]. Бактерійна активність також може впливати на метаболізм через синтез соматостатину – гормона, що пригнічує секрецію багатьох шлунково-кишкових і панкреатичних гормонів [103]. Через ці ендокринні механізми мікробіота здійснює широкий вплив на апетит, використання поживних речовин і метаболічний гомеостаз.
Загалом кишкова мікробіота впливає на гормональну регуляцію через метаболічні, імунні, неврологічні й ендокринні механізми. Розуміння цих складних взаємодій має важливе значення для вивчення та потенційного лікування широкого спектра ендокринних і метаболічних розладів.
Література
Serés-Noriega T., Perea V., Amor A.J. Screening for subclinical atherosclerosis and the prediction of cardiovascular events in people with type 1 diabetes. J. Clin. Med. 2024; 13 (4): 1097. doi: 10.3390/jcm13041097.