Розуміння ролі статевих гормонів у кардіоренальному метаболічному синдромі: шлях до персоналізації терапії. Частина 1
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Ольга Королюк
Кардіоренальний метаболічний синдром (КРМС) підкреслює взаємозв’язок між серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), хронічною хворобою нирок (ХХН) і супутніми метаболічними розладами.
На сьогодні від ССЗ страждає майже половина населення віком понад 20 років. Це основна причина смертності у світі та причина 43,6% смертей серед осіб з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН). Дані клінічних досліджень свідчать про часте співіснування метаболічного синдрому (МС), серцево-судинних і ниркових захворювань.
У патогенезі КРМС відіграють роль різні взаємопов’язані між собою гормональні, нейронні та гемодинамічні процеси. Гіперглікемія індукує оксидативний стрес і збільшує утворення активних форм кисню (АФК), що призводить до пошкодження органів через активацію поліольних і гексозамінових шляхів. Активація протеїнкінази С й утворення кінцевих продуктів глікування спричиняють пряме ураження нирок, серця та судин, посилюючи жорсткість судин й індукуючи прозапальні та профібротичні сигнальні шляхи. В умовах гіперглікемії в нирках і серцево-судинній системі активується локальна ренін-ангіотензинова система (РАС), зумовлюючи вазоконстрикцію, посилюючи фіброз і дисфункцію тканин. Окрім того, виникає стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕР), порушується метаболізм кальцію, запускаються апоптоз кардіоміоцитів, атеросклероз і прогресування діабетичної нефропатії.
Статеві гормони впливають на тяжкість КРМС, демонструючи складну взаємодію з РАС, запаленням, оксидативним стресом, інсулінорезистентністю (ІР) та ССЗ. Наприклад, у жінок ССЗ виникають пізніше, ніж у чоловіків, але наслідки в жінок гірші через високу смертність і несприятливий прогноз після гострих серцево-судинних подій. Окрім того, існує помітна гендерна нерівність щодо лікування ТСНН шляхом діалізу на користь чоловіків, незважаючи на те що поширеність ХХН вища серед жінок. На сьогодні гендерні аспекти лікування часто ігноруються, що створює труднощі в досягненні оптимальних результатів. Не цілком зрозуміла роль похідних естрогену, прогестерону та тестостерону в патогенезі ХХН. Існує нагальна потреба в розробленні персоніфікованих стратегій лікування, адаптованих до патогенезу. Цей огляд узагальнює складні зв’язки між статевими гормонами та гендерними особливостями прогресування КРМС.
Впливи статевих гормонів і здоров’я нирок
Результати нещодавнього метааналізу вказують, що сукупна поширеність ХХН становить 13,0% у жінок і 12,1% у чоловіків. Проте нефрологічну допомогу частіше отримують чоловіки, можливо, через швидше прогресування ХХН. Гендерна різниця в темпах прогресування ХХН може бути зумовлена різницею в способі життя, біологічними або соціально-економічними чинниками. У дослідженні за участю 3939 дорослих з ХХН ризик виникнення ТСНН і смерті в жінок виявився в 1,5 раза вищим, але ризики зменшення розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) на 50% або прогресування до ХХН V стадії, а також ризики серцево-судинних подій і смерті від ССЗ були нижчими, ніж у чоловіків. Отже, незважаючи на меншу поширеність ХХН у чоловіків, прогноз у них гірший, аніж у жінок. Поширеність ХХН у чоловіків і жінок до й після менопаузи становить 7,4; 4,7 та 20,1% відповідно, що вказує на захисний вплив естрогену. Далі обговорюватимуться механізми ренозахисної дії естрогену, який впливає на синтез, функцію й деградацію компонентів матриксу, цитокінів, АФК та вазоактивних речовин. Розуміння патофізіології має вирішальне значення для планування лікування.
Оксидативний стрес і запалення
Оксидативний стрес і запалення відіграють ключову роль у складній взаємодії між статтю та здоров’ям нирок. ХХН – це хронічний запальний стан, адже існує кореляція між ступенем порушення функції нирок і рівнями С-реактивного білка (СРБ), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) і фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α). Поліморфноядерні лейкоцити та CD14+/CD16+-клітини опосередковують хронічне запалення, подальше пошкодження нирок, розвиток атеросклерозу й уремії. Оксидативний стрес посилює запалення через активацію факторів транскрипції, що регулюють експресію запальних генів. В осіб з ХХН зі зниженням рШКФ підвищуються рівні маркерів оксидативного стресу в плазмі крові та знижується загальний антиоксидантний статус. Окрім того, виявлено кореляцію між рівнями СРБ й окиснених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Отже, оксидативний стрес і запалення відіграють безпосередню роль у прогресуванні ХХН, але клінічні дослідження не зосереджуються на статевих відмінностях. Експериментальні дослідження на тваринах продемонстрували вищу сприйнятливість самців мишей до гострого ішемічно-реперфузійного пошкодження нирок з високими рівнями запальних цитокінів (ФНП-α, хемотаксичний білок моноцитів-1, інтерферон-γ, ліганд хемокіну-17), причому тестостерон посилював ці ефекти, а естроген їх покращував.
У самок було виявлено збережену функцію нирок і менш тяжку гостру ішемічну ниркову недостатність через захист проти оксидативного та нітрозативного стресу. Орхіектомія в самців мишей істотно зменшувала постішемічний оксидативний стрес і пошкодження нирок, що супроводжувалося збільшенням експресії й активності супероксиддисмутази марганцю. Крім того, самці мишей демонстрували дисфункцію нирок і значне пошкодження проксимальних канальців у зовнішній корі в умовах індукованого туніаміцином стресу ЕР. Натомість у самок мишей пошкодження нирок було легшим з переважною локалізацією в проксимальних канальцях внутрішньої кори за відсутності зниження функції нирок. Цікаво, що введення тестостерону самкам мишей перед впливом туніаміцину спричинило фенотип, схожий на фенотип самців з одночасним зниженням функції нирок, змінами морфології тканин та індукцією маркерів стресу ЕР (рис.).
Апоптоз, старіння клітин і нирок
Роль апоптозу, старіння клітин і нирок у патогенезі ХХН має гендерні особливості. Анатомічні та фізіологічні зміни, пов’язані з віком, важко диференціювати від патологічних змін. Збільшення кількості й розміру кіст нирок, вогнищеві рубці, зменшення об’єму та збільшення шорсткості поверхні кортикальної речовини, збільшення об’єму мозкової речовини й посилення атеросклерозу ниркових артерій є макроскопічними ознаками старіння нирок. Мікроскопічні зміни охоплюють посилення гломерулосклерозу, атрофію канальців, інтерстиційний фіброз і артеріосклероз. Вважається, що оксидативний стрес і пошкодження мітохондрій відіграють ключову роль у пошкодженні подоцитів, процесах апоптозу та гломерулосклерозу.
Багато експериментальних досліджень на тваринах указують на роль статевих гормонів у контролі апоптозу в нирках. Блокування андрогенових рецепторів (AR) запобігало індукованому тестостероном апоптозу, тоді як лікування естрадіолом протидіяло цьому ефекту. Лікування тестостероном забезпечувало підвищення рівнів апоптотичних білків (Fas, FasL, Bax) і зниження рівня антиапоптотичного білка Bcl-2, сприяло активації каспази-3 та розщепленню PARP-1, що вказує на вразливість клітин ниркових канальців до апоптозу в чоловіків з ХХН. Гендерні відмінності очевидні й щодо тяжкості пошкодження нирок: у самців щурів було виявлено вищу експресію віментину та ядерного антигена проліферувальних клітин, які корелювали з більш значущим пошкодженням нирок. Після реперфузії в проксимальних канальцях самців спостерігалася висока активність мітохондріальних ферментів (віментину, транслокаторного білка), що свідчить про тяжче пошкодження нирок у самців.
Естроген відіграє захисну роль, пом’якшуючи вікове ураження нирок і оксидативний стрес через модуляцію експресії рецепторів ангіотензину (РАТ) та інших молекулярних шляхів. Експресія естрогенових рецепторів-α (ERα) в подоцитах опосередковувала захист від апоптозу in vitro й in vivo. Тестостерон і 17β-естрадіол демонстрували контрастні впливи на апоптоз подоцитів, який передував гломерулосклерозу в самок мишей з відсутністю ER. Індукований тестостероном апоптоз у клітинах канальців нирок свідчить про потенційні механізми гендерних відмінностей у прогресуванні ХХН (рис.).
Вплив трансгендерної терапії на здоров’я нирок
Трансгендерна гормональна терапія є реальним прикладом, що підтверджує гіпотезу про впливи статевих гормонів на здоров’я нирок. Гормональна терапія, що підтверджує гендерну ідентичність, або гендерна афірмативна гормональна терапія (ГАГТ) передбачає черезшкірне чи ін’єкційне введення тестостерону трансгендерним чоловікам і черезшкірне, ін’єкційне, пероральне або сублінгвальне введення естрадіолу й антиандрогенів трансгендерним жінкам. За даними досліджень, під впливом ГАГТ у трансгендерних осіб змінювалися сироваткові рівні креатиніну: в жінок знижувалися на -0,07 та -0,09 мг/дл через 6 і 12 місяців; у чоловіків – підвищувалися на 0,14; 0,21 та 0,15 мг/дл
через 3, 6 і 12 місяців відповідно. Аналогічні результати отримано в метааналізі, який охоплював понад 1000 трансгендерних осіб. Зміни креатиніну в сироватці крові значною мірою залежали від змін м’язової маси. Крім змін у складі тіла, на рівні креатиніну також впливали зміни ШКФ. Проте впливи ГАГТ на ШКФ, цистатин С, альбумінурію та протеїнурію вивчені недостатньо. Загальноприйняті розрахунки рШКФ залишаються неадекватними для оцінювання функції нирок у трансгендерних осіб, що потребує подальших досліджень у цій когорті.
Визначити механізми впливу екзогенних статевих гормонів на функцію нирок у людей доволі складно. Експериментальні дослідження на тваринах показують, що ГАГТ тестостероном у самок щурів спричиняла низку структурно-функціональних змін: збільшення маси нирок і розмірів клубочків, зниження ШКФ і концентрації сечі, підвищення артеріального тиску (АТ). Дослідження на самцях щурів, які приймали ГАГТ для жінок, призвело до зниження маси тіла за відсутності змін АТ, посилення екскреції натрію й калію, збільшення об’єму сечі, підвищення рівнів сечовини та креатиніну в плазмі крові. Зміни, спровоковані ГАГТ, пояснюються впливом на РАС, активацією симпатичної нервової системи й експресією епітеліальних натрієвих каналів. Окрім того, екзогенне введення гормонів змінює баланс між ендотеліном та оксидом азоту (NO), впливаючи на реакцію судин і рівень АТ. Загалом ці результати підкреслюють складну взаємодію між статевими гормонами та здоров’ям нирок у трансгендерних осіб на ГАГТ (рис.).
Гендерні відмінності ниркової гемодинаміки
Статеві гормони по-різному впливають на гемодинамічні процеси: вазоконстрикцію, вазодилатацію, клубочкову динаміку та вазопротекцію. Естроген, особливо за перорального застосування, має тенденцію посилювати утворення ангіотензиногену та знижувати експресію реніну, ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і РАТ-1. Окрім того, в щурів зі спонтанною гіпертензією самці демонстрували гіршу функцію нирок порівняно із самками; кастрація погіршувала ці розлади, ймовірно, внаслідок оксидативного стресу та змін активності компонентів РАС, зокрема рівнів АПФ і АПФ-2.
Інше дослідження ілюструє вагому роль рецепторів ендотеліну-1 у сприянні вазодилатації в молодих жінок зі значним зменшенням після менопаузи. В експериментальних моделях самці щурів демонстрували підвищену схильність до протеїнурії внаслідок легкого хронічного пригнічення NO-синтази, а самки – стійкість до розвитку протеїнурії. Це свідчить про захисну роль естрогену в самок і підсилювальний вплив андрогенів у самців. Окрім того, підвищені рівні тестостерону корелювали з посиленням альбумінурії та зменшенням кількості клубочків, що свідчить про потенційну участь тестостерону в модуляції функції нирок (рис.).
Функціональний і структурний впливи статевих гормонів на нефрони
Естроген має значний нефрозахисний вплив.
У самок щурів зі зниженою функцією нирок лікування естрогеном помітно зменшувало альбумінурію та гломерулосклероз. В іншому дослідженні лікування естрогеном зменшувало експресію маркерів, пов’язаних з пошкодженням подоцитів і системами, що спричиняють пошкодження клубочків. У моделі цукрового діабету 2-го типу з ураженням нирок уведення 17β-естрадіолу та тамоксифену сприяло зниженню альбумінурії, зменшення об’єму клубочків і меншому накопиченню позаклітинного матриксу. Ці ефекти, ймовірно, зумовлені захистом подоцитів від ушкодження, що підтверджується нижчими рівнями мРНК трансформувального фактора росту‑β у подоцитах і вищою експресією білка ERβ.
На генетичній моделі гризунів із чутливою до солі гіпертензією, в яких дієта з високим умістом солі швидко спричиняла протеїнурію та дисфункцію нирок, було показано, що активація пов’язаних із G‑білком естрогенових рецепторів-1 (GPER1) у самок щурів сприяла зменшенню ушкодження проксимальних канальців і зниженню протеїнурії з паралельним зменшенням екскреції із сечею альбуміну та молекули ушкодження нирок-1 (KIM‑1), яка є маркером дисфункції проксимальних канальців. Вплив 17β‑естрадіолу й α‑естрадіолу на первинні клітини проксимальних канальців нирок кролика за відсутності гормонів асоціювався зі стимулювальним впливом на ріст навіть за низьких концентрацій. Зокрема, 17β‑естрадіол компенсував індуковане трет‑бутилгідропероксидом зниження захоплення α‑метил‑D‑глюкопіранозиду в клітинах проксимальних канальців нирок, що вказує на його захисну антиоксидантну дію.
Мезангіальні клітини самців щурів демонстрували природно вищі початкові рівні фібронектину, ФНП-α й ІЛ-1β порівняно з клітинами самок, що може пояснювати швидший розвиток ХХН у самців і здатність статевих гормонів впливати на статеві відмінності. Зокрема, естрадіол значно знижував синтез колагену I та IV типів, сповільнюючи прогресування гломерулосклерозу в самок; тестостерон чинив мінімальний вплив на проліферацію, не впливаючи на синтез мезангіального колагену (рис.).
Впливи статевих гормонів і здоров’я серця
Вплив естрогену на функцію серця та метаболізм був ретельно вивчений на тваринних моделях і в людей. Естроген впливає на серце через три основні рецептори: ERα й ERβ переважно містяться в цитозолі, ядрі та мітохондріях; GPER є трансмембранними рецепторами. Відомо, що ER функціонують як ліганд-активовані фактори транскрипції, регулюючи клітинні регуляторні білки (геномна дія), а також функціонують як білки плазматичної мембрани (негеномна дія).
Вплив андрогенів на кардіоміоцити та функцію серця менш вивчений. Андрогени опосередковують свій вплив, зв’язуючись з AR у кардіоміоцитах; AR функціонують як ліганд-індуковані фактори транскрипції (геномна дія); асоційовані з мембраною AR регулюють передачу сигналів шляхом активації кальцієвих каналів L-типу (негеномна дія).
Вплив на гіпертрофію серця
Гіпертрофія серця – це адаптаційний механізм у відповідь на гемодинамічний стрес, який регулюється переважно кардіоміоцитами та фібробластами, котрі експресують ER і AR.
Дослідження на тваринах виявили різні механізми пригнічення естрогеном гіпертрофії кардіоміоцитів: 1) індукція модуляторного білка-1, що взаємодіє з кальциневрином (MCIP1); 2) пригнічення транскрипції матриксної металопротеїнази-2 через активацію MAPK; 3) модуляція активності mTOR; 4) активація передсердного натрійуретичного пептиду; 5) пригнічення вироблення й активності прогіпертрофічної гістондеацетилази; 6) пригнічення антигіпертрофічної гістондеацетилази. Крім того, естроген регулює фізіологічний ріст серця та гіпертрофію, спричинену фізичним навантаженням.
Натомість вплив андрогенів на кардіоміоцити прогіпертрофічний через активацію осі mTORC1/S6K1, NFAT і MEF2 через Ca2+-/кальмодулінозалежну протеїнкіназу II або пригнічення GSK-3β.
Протилежні ефекти естрогену й андрогенів пояснюють більшу ймовірність виникнення гіпертрофії в чоловіків після інфаркту міокарда (ІМ).
Вплив на біоенергетику серця
Дослідження на гризунах показують, що естроген посилює мітохондріальну активність та утворення аденозинтрифосфату в кардіоміоцитах, діючи як антиоксидант. Вплив андрогенів прооксидантний: вони зумовлюють утворення АФК шляхом посилення активності низки ферментів – НАДФН-оксидази, ксантиноксидази, циклооксигенази-2. Імовірно, естроген і андрогени регулюють певні транспортери глюкози для модуляції поглинання глюкози кардіоміоцитами.
Вплив на апоптоз кардіоміоцитів
Естроген запобігає апоптозу. Точний механізм не відомий, але у тваринних моделях описували роль внутрішньоклітинних сигнальних шляхів: активація шляху PI3K/Akt, підвищення регуляції SIRT1 і рецептора кортикотропін-рилізинг-гормону 2-го типу, пригнічення ядерного фактора κB (NF-κB). Андрогени індукують апоптоз кардіоміоцитів дозозалежним чином, пригнічуючи антиапоптотичний шлях Akt.
Вплив на регенерацію серця
У дослідженні на стовбурових клітинах серця від мишей, які отримували естроген, було виявлено підвищене утворення захисних факторів, які покращували функцію серця. В іншому дослідженні миші з дефіцитом естрогену демонстрували нижчу активність теломерази та більше пошкоджень ДНК у стовбурових клітинах серця, що покращувалося після замісної терапії
естрогеном.
Вплив на електропровідність і скорочення серця
Естроген модулює електропровідність серця, впливаючи на серцевий ритм і скоротливість. У моделі собак зі шлуночковою аритмією внаслідок ішемії-реперфузії частота летальних тахіаритмій була нижчою в собак, які отримували естроген, що свідчить про антиаритмогенні впливи естрогену. У мишей з дефіцитом естрогену скоротлива функція міокарда була значно порушена, що вказує на роль естрогену в забезпеченні гармонійної скоротливості серця.
Естроген регулює електропровідність, модулюючи безліч іонних каналів та іонообмінників. Тваринні моделі ішемічно-реперфузійного пошкодження продемонстрували, що естроген стимулює вивільнення NO, пригнічуючи обмінник Na+/H+. Стимульоване естрогеном вивільнення NO збільшує відкриття Ca2+-активованих K+-каналів. Окрім того, естроген пригнічує Ca2+-канали L-типу. Андрогени зумовлюють збільшення кількості Ca2+-каналів L-типу на поверхні кардіоміоцитів, а також посилюють скорочення серця, збільшуючи експресію β1-адренергічного рецептора й обмінника Na+/Ca2+.
Впливи статевих гормонів на серцевий ритм і скоротливість допомагають пояснити статеві відмінності в електрокардіограмах. Симпатична модуляція та вегетативна блокада більше впливають на жінок, пришвидшуючи серцевий ритм у стані спокою, зменшуючи вольтаж і тривалість комплексу QRS, подовжуючи інтервал QTc з певними коливаннями протягом менструального циклу. Деякі дослідження вказують на аритмогенну роль естрогену: жінки, які використовували оральні контрацептиви, мали вищий ризик шлуночкової ектопії. В інших дослідженнях ризик непритомності, вродженого синдрому подовженого інтервалу QT та медикаментозного подовження інтервалу QT був вищим у жінок. Проте ці дослідження не доводять причинно-наслідкового зв’язку. Загалом впливи статевих гормонів на порушення ритму серця потребують подальшого вивчення (рис.).
Примітки. ¯ – зменшення/зниження; – підвищення/посилення; АR – андрогенові рецептори; ERα – естрогенові рецептори-α; GPER1 – пов’язані з G-білком естрогенові рецептори-1; HbA1c – глікований гемоглобін; KIM-1 – молекула пошкодження нирок-1; АПФ – ангіотензинперетворювальний фермент; АТ – артеріальний тиск; ВЖТ – вісцеральна жирова тканина; ЗХ – загальний холестерин; ІЛ-1β – інтерлейкін-1β; ІМ – інфаркт міокарда; ІР – інсулінорезистентність; ІХС – ішемічна хвороба серця; КРс – креатинін сироватки крові; ЛП (а) – ліпопротеїн (а); РAT-1 – рецептори ангіотензину 1-го типу; СГ – спонтанна гіпертензія; ТГ – тригліцериди; ФНП-α – фактор некрозу пухлин-α; ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїнів високої щільності; ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїнів низької щільності; ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації.
Вплив на серцеву недостатність
Багато досліджень показали, що чоловіки частіше хворіють на серцеву недостатність (СН) порівняно із жінками, але рівень виживання жінок з СН вищий, незважаючи на старший вік. Проте підвищений рівень андрогенів не корелює з СН. Спостереження за пацієнтами з раком передміхурової залози, які отримували андрогендеприваційну терапію (АДТ), виявили підвищений ризик СН у цій когорті. У чоловіків із хронічною СН спостерігалося зниження рівнів дегідроепіандростендіон-сульфату й -естрадіолу в сироватці крові з одночасним підвищенням рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Порушення рівнів цих речовин було пропорційним до тяжкості СН.
Отже, гормональний дисбаланс відіграє певну роль у виникненні СН, а СН надалі погіршує гормональний дисбаланс, замикаючи згубне коло.
Вплив на ішемічну хворобу серця
У жінок перші прояви ішемічної хвороби серця (ІХС) виникають на 6-10 років пізніше, ніж у чоловіків, що свідчить про захисний ефект естрогену. Клінічні випробування замісної гормональної терапії (ЗГТ) після менопаузи не виявили позитивного впливу на серцево-судинну систему, але тваринні моделі продемонстрували захисний ефект естрогену при ішемічно-реперфузійному пошкодженні. Введення естрогену кроликам перед оклюзією коронарної артерії зменшувало розмір ІМ незалежно від статі. Дослідження на гризунах і кроликах свідчать, що кардіозахисна дія естрогену здійснюється через усі три типи ER до та після ішемії. Зниження рівня андрогенів не сприяло зниженню частоти ІМ у чоловіків, але АДТ підвищувала ризик ІМ.
Література
Guldan M., Unlu S., Abdel-Rahman S.M., et al. Understanding the role of sex hormones in cardiovascular kidney metabolic syndrome: toward personalized therapeutic approaches. J. Clin. Med. 2024 Jul 25; 13 (15): 4354. doi: 10.3390/jcm13154354.