Окситоцинова система та значення дефіциту окситоцину при гіпоталамо-гіпофізарних захворюваннях
Переклала й адаптувала канд. мед. наук Світлана Опімах
Гіпоталамо-гіпофізарні захворювання (ГГЗ) – це рідкісні складні розлади, які потребують багатопрофільного та довічного лікування. Дисфункція гормонів гіпофіза найчастіше є ускладненням доброякісних пухлин гіпофіза чи негіпофізарних пухлин, розташованих у гіпоталамо-гіпофізарній ділянці. Серед інших причин – нейрохірургічні втручання, променева терапія, травми голови та/або вроджені аномалії. Дефіцит гормону задньої частки гіпофіза аргінін-вазопресину (АВП, антидіуретичний гормон), раніше відомий як нецукровий діабет, клінічно вивчений і лікується за допомогою гормональної замісної терапії. Проте, чи існує клінічно значущий дефіцит окситоцину (OXT), який, подібно до АВП, виробляється в супраоптичному та паравентрикулярному ядрах гіпоталамуса, донедавна залишалося невивченим.
Окситоцин: плейотропний гіпоталамо-гіпофізарний гормон
OXT, як і АВП, є висококонсервативним нейропептидом, що складається з дев’яти амінокислот; ці гормони відрізняються лише двома амінокислотами. OXT і АВП виробляються в перехресних ділянках гіпоталамуса й секретуються в кілька ділянок головного та спинний мозок, а також до задньої частки гіпофіза, де вони зберігаються до вивільнення в кровообіг. Пацієнти з ГГЗ, у яких спостерігається дефіцит АВТ, імовірно, мають найвищий ризик розвитку дефіциту OXT (рис. 1).
Період напіввиведення OXT у плазмі становить від 3 до 5 хвилин, він швидко розкладається ендотеліальними та циркулювальними амінопептидазами. Концентрації OXT у позаклітинній рідині гіпоталамуса та ліквору приблизно в 100-1000 разів вищі, ніж у плазмі. Синтез OXT також відбувається в периферичних тканинах, як-от кістки, нирки, жирова тканина, шлунково-кишковий тракт і міокард, де OXT діє автокринно та/або паракринно.
Вимірювання окситоцину: користь та обмеження
Вимірювання й інтерпретація рівнів OXT у біологічних зразках людини є основними проблемами в дослідженнях і клінічній практиці. Попри те що ендогенні концентрації OXT аналізуються вже понад 50 років, точне їх вимірювання є складним через низьку молекулярну масу OXT та низькі концентрації в плазмі в невагітних осіб. Методологія визначення концентрації OXT все ще є предметом дискусій.
Вплив окситоцину поза пологами
Окрім класичної ролі в регулюванні пологів, поведінки матері щодо догляду та лактації, OXT опосередковує низку фізіологічних процесів у обох статей (рис. 2). Поточні клінічні дослідження зосереджені на потенціалі терапії OXT при численних клінічних станах, як-от нейропсихіатричні (розлади аутистичного спектра (РАС) і тривожні розлади), метаболічні (ожиріння та цукровий діабет) і хвороби кісток (остеопенія/остеопороз) у дітей і дорослих.
OXT має протизапальні властивості, пригнічує синтез запальних цитокінів, як-от інтерлейкін-6, зменшує вироблення активних форм кисню нейтрофілами й оксидативний стрес. OXT модулює ноцицепцію та больову реакцію, має знеболювальну дію через центральний і периферичний шляхи. Він також чинить кардіозахисні ефекти шляхом пригнічення атеросклерозу, стимуляції регенерації ендотеліальних і гладком’язових клітин, покращення метаболізму глюкози.
Дефіцит окситоцину в осіб без гіпопітуїтаризму
У станах енергетичного дефіциту, як-от нервова анорексія (НА) та в спортсменок з олігоменореєю й низьким умістом жиру в організмі, відзначається дефіцит OXT. НА – це складний психічний розлад, пов’язаний з ендокринними змінами, як-от центральний гіпогонадизм, резистентність до гормону росту, гіперкортизолемія та синдром еутиреоїдної хвороби. Як у разі НА, так і в спортсменок з олігоменореєю рівні OXT є низькими порівняно з контрольною групою. Ці нижчі рівні OXT пов’язані з нижчими маркерами запасів енергії (індекс маси тіла, лептин), нижчими витратами енергії в стані спокою, нижчою мінеральною щільністю кісток, вираженішими симптомами тривоги, депресії та труднощами соціально-емоційного функціонування.
На підставі численних доказів, що OXT бере участь у соціальному функціонуванні, дослідження РАС зосередилися на системі OXT. РАС – це особливість нейророзвитку, що характеризується легкими й тяжкими соціальними порушеннями, які впливають на функціонування та якість життя. Є гіпотеза, що дефіцит сигналізації OXT може спричиняти основні ознаки РАС, і є докази, які пов’язують систему OXT з патофізіологією РАС. Окрім того, особи з РАС мають вищий ризик низької мінеральної щільності кісток, що призводить до вищого ризику переломів. Нейровізуалізаційні дослідження показують: інтраназальне введення OXT активує лобні, скроневі та лімбічні ділянки, котрі беруть участь у прийнятті рішень, регуляції емоційного стану, що потенційно може покращити основні симптоми при РАС.
Дефіцит окситоцину в пацієнтів з ураженням гіпоталамуса та/або гіпофіза
Гіпопітуїтаризм – це рідкісна хвороба з поширеністю 21-42 випадки на 1 мільйон осіб, що пов’язана з високим тягарем для здоров’я попри замісну терапію. Гіпопітуїтаризм часто призводить до дефіциту гормонів гіпофіза, а також до численних наслідків, як-от сексуальна дисфункція, нейропсихологічні симптоми (тривожність, депресія, емоційна дисфункція), змінені моделі харчової поведінки, алекситимія (труднощі у визначенні та вираженні своїх емоцій), ожиріння, метаболічні розлади й остеопороз. Можливо, ці симптоми за ГГЗ спричиняє дефіцит сигналізації OXT.
Хоча деякі звіти показали високий ризик ускладнень вагітності, як-от післяпологова кровотеча, викидень, кесарів розтин і мала для гестаційного віку вага немовляти в жінок з гіпопітуїтаризмом, нещодавні дослідження повідомляли про успішні вагітності без серйозних ускладнень за відповідної замісної гормональної терапії. Однак даних про вагітності в жінок з дефіцитом АВП замало. Звіти про випадки вагітності свідчать про те, що пологи в цих жінок можуть минати нормально без необхідності введення OXT для стимуляції, але спостерігалася відсутність лактації.
Гіпопітуїтаризм також асоціюється з менш сприятливим складом тіла та гіршим станом кісток (остеопенія/остеопороз), що пов’язано з крихкістю скелета й ризиком переломів. Порушення гормонів передньої частки гіпофіза (як-от дефіцит гормону росту, гіпогонадизм) або надлишок (акромегалія, синдром Кушинга), гіпонатріємія, котра виникає внаслідок терапії десмопресином, та/або застосування супрафізіологічних доз глюкокортикоїдів є важливими факторами, що сприяють цьому.
На такий фенотип ГГЗ серед іншого впливає дефіцит OXT.
Діагностичні проблеми
Пацієнти з дефіцитом АВП, імовірно, найбільше ризикують мати дефіцит OXT. Потрібно розробити діагностичне тестування для дефіциту OXT, і цьому є перешкоди. Крім труднощів у вимірюванні OXT, бракує знань щодо «нормального» діапазону OXT у будь-якому біологічному зразку людини. Провокаційних тестів для виявлення дефіциту гормонів, як-от тест стимуляції адренокортикотропного гормону для діагностики недостатності надниркових залоз і глюкагоновий тест у разі дефіциту гормону росту, для дефіциту OXT немає.
Синтез і вивільнення OXT можуть зумовлювати різні стани та стимули (рис. 3).
Хоча доклінічні дослідження виявили стимули для центрального та/або периферичного вивільнення OXT, дані щодо їхнього впливу на людей обмежені.
Терапевтичні проблеми та потенціал
Наступним кроком допомоги пацієнтам з дефіцитом OXT є розроблення замісної терапії OXT. Наразі для практики доступно небагато засобів на основі OXT. Окситоцин, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом’язово, схвалений для стимуляції пологів і профілактики післяпологової кровотечі. Назальний спрей OXT доступний у багатьох країнах для стимулювання лактації. Найчастішим способом уведення OXT, що використовується в клінічних дослідженнях, є назальний. Одноразове та тривале назальне введення OXT безпечне й добре переноситься.
Назальне введення OXT може впливати на фізіологію через пряму дію як на центральні, так і на периферичні рецептори OXT. Дослідження за участю людей показали, що рівень OXT у плазмі крові підвищується через 15-60 хвилин після назального введення. Бракує доказів того, що назальний OXT досягає цільових ділянок мозку в кількостях, достатніх для терапевтичної відповіді. Периферичний OXT може потрапляти до мозку через нюховий і трійчастий нерви, носовий епітелій, лакуни в гематоенцефалічній ділянці або шляхом зв’язування з рецептором кінцевих продуктів глікування в ендотеліальних клітинах. Екзогенний OXT може збільшувати ендогенне вивільнення OXT у мозку.
Інтраназальний OXT наразі досліджується для широкого кола показань, як-от нейропсихіатричні хвороби, метаболічні хвороби та дефіцит OXT. Одним з недоліків є те, що закладеність або захворювання носової порожнини можуть значно знизити ефективність OXT, а абсорбція є варіабельною.
Додавання магнію, який збільшує зв’язування OXT з рецепторами OXT, може призвести до більшого ефекту OXT при вищих дозах. Нещодавно було розроблено потенційовану формулу з магнієм, і вона перебуває на другій стадії випробувань для лікування розладу переїдання, ожиріння та здоров’я кісток у дітей з РАС.
Нещодавно було розроблено й пероральні форми OXT. Пероральний спрей OXT є ефективним у лікуванні соціальної дисфункції в пацієнтів з РАС і при розладах дефіциту уваги. Медикаментозні льодяники з 24 МО OXT підвищують концентрацію OXT у крові, покращують соціальну увагу та полегшують тривожну поведінку.
Також було розроблено сублінгвальну швидкорозчинну таблетку OXT, її досліджували лише в експериментах на тваринах. Сублінгвальний шлях минає шлунок і має переваги швидкого початку дії та прямого доставлення в системний кровотік.
Карбетоцин, агоніст рецепторів OXT тривалої дії, використовується в усьому світі в акушерстві. Карбетоцин менш потужний, аніж нативний OXT, але має довший період напіввиведення (~40 хвилин у крові) та є селективнішим до рецепторів OXT з мінімальним зв’язуванням з рецепторами АВП. Назальний карбетоцин у дослідженні з лікування синдрому Прадера – Віллі продемонстрував ефективність у зменшенні тривожності та гіперфагії.
Нарешті, було розроблено кілька агоністів рецепторів OXT з більшою тривалістю дії, ніж OXT. Ці препарати перебувають на доклінічних стадіях розроблення, і фундаментальні питання безпеки й ефективності в людей залишаються без відповіді.
У пацієнтів з гіпоталамічним ожирінням і гіперфагією на тлі пухлини або хірургічного втручання, що важко піддається лікуванню, щоденне приймання 6 МО OXT протягом 10 тижнів супроводжувалося зниженням індексу маси тіла, гіперфагії й харчової зосередженості, покращенням соціалізації та прихильності до родини.
Деякі дослідження, що оцінювали вплив назального OXT або агоністів рецепторів OXT у пацієнтів із синдромом Прадера – Віллі, показали покращення симптомів гіперфагії, регуляції емоцій та/або соціальної поведінки загалом чи в підгрупах учасників (наприклад, хлопці, але не дівчата), однак інші не спостерігали жодних змін. Утім, ці дослідження були невеликими та використовували різні режими дозування, дизайн досліджень і кінцеві точки.
Наразі дослідження терапевтичного потенціалу OXT тривають.
Висновки
Нещодавнє виявлення клінічного стану дефіциту OXT є проривом, який відкриває новий шлях для оптимізації допомоги пацієнтам з ГГЗ шляхом замісної гормональної терапії OXT. Це особливо важливо через підвищену захворюваність і смертність, а також нижчу якість життя в осіб з ГГЗ попри стандартну замісну гормональну терапію. Ранні дослідження терапії на основі OXT вказують на потенційну користь для соціально-емоційного здоров’я та харчової поведінки. Однак у наших знаннях є значні прогалини, які потрібно усунути.
Література
Aulinas A., Lawson E.A. The oxytocin system and implications for oxytocin deficiency in hypothalamic-pituitary disease. Endocr. Rev. 2025; 46 (4): 518-548. doi: 10.1210/endrev/bnaf008.